立體定向放射外科聯(lián)合酪氨酸激酶抑制劑治療EGFR突變肺腺癌腦轉(zhuǎn)移的劑量探討

何春雷 楊欣剛 賴小慶

非小細胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC）患者腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率高達25%～40%[1]。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南推薦將伽瑪?shù)读Ⅲw定向放射外科（stereotatic radiosurgery，SRS）治療作為1～4個轉(zhuǎn)移瘤灶、最大轉(zhuǎn)移瘤灶直徑≤3 cm的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的首選治療模式。在亞洲，表皮生長因子受體（epithelial growth factor receptor，EGFR）突變肺腺癌約占NSCLC的30%～50%[2]，而酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI）是該類疾病的標準系統(tǒng)治療用藥，且已取得較好的療效。據(jù)報道，TKI治療后，EGFR突變肺腺癌腦轉(zhuǎn)移患者中位生存期可達12.9～21.9個月[3-4]。隨著患者生存期的延長，治療相關(guān)不良反應更加引起了臨床醫(yī)生的關(guān)注。對于EGFR突變肺腺癌腦轉(zhuǎn)移患者，臨床上一般采用SRS聯(lián)合TKI治療，但未見文獻報道不同放療劑量SRS聯(lián)合TKI對患者療效及放射性腦壞死的影響。本研究回顧性分析了52例采用SRS聯(lián)合TKI治療的EGFR突變肺腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的臨床資料，探討在不影響療效的前提下是否可以降低放療劑量，從而降低放射性腦壞死的發(fā)生率，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取武警海警總隊醫(yī)院2012年1月至2018年1月采用SRS聯(lián)合TKI治療的EGFR突變肺腺癌腦轉(zhuǎn)移患者52例，其中男16例，女36例；年齡35～75歲，中位年齡54歲。納入標準：（1）新診斷的腦轉(zhuǎn)移患者；（2）最大轉(zhuǎn)移瘤直徑3 cm，轉(zhuǎn)移瘤數(shù)量≤4個；（3）無腦膜轉(zhuǎn)移；（4）病理明確診斷為肺腺癌，且基因檢測提示 EGFR 的外顯子（expressed region，Exon）19或 21突變。排除標準：（1）TKI治療后耐藥，包括TKI治療過程中出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移灶者；（2）SRS后未行TKI治療。依據(jù)伽瑪?shù)短幏絼┝糠譃閮山M，低劑量組26例患者，共60個病灶；標準劑量組26例患者，共66個病灶。兩組患者性別、年齡、最大轉(zhuǎn)移瘤直徑、卡氏評分、EGFR突變狀態(tài)、顱外腫瘤狀況、改良molGPA評分等比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），具有可比性，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審查通過，所有患者知情同意。

1.2 療效和放射性腦壞死的評價 SRS治療結(jié)束后每3個月行增強MRI檢查，并記錄患者神經(jīng)癥狀和影像學表現(xiàn)。SRS治療結(jié)束后3個月，按RECIST 1.1標準評估顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤療效：（1）完全緩解（complete remission，CR）：顱內(nèi)病灶消失；（2）部分緩解（partial remission，PR）：顱內(nèi)病灶長徑總和縮小≥30%；（3）疾病進展（progressive disease，PD）：病灶長徑增加20%或出現(xiàn)新病灶，遠處復發(fā)（顱內(nèi)出現(xiàn)新的病灶），野內(nèi)復發(fā)（靶病灶進展）；（4）疾病穩(wěn)定（disease stabilization，SD）：介于PR和PD之間?？陀^反應率（objective response rate，ORR）定義為CR+PR的患者比例。放射性腦壞死與野內(nèi)復發(fā)的診斷根據(jù)腦立體定向穿刺病理活檢結(jié)果或連續(xù)系列MRI表現(xiàn)，病灶好轉(zhuǎn)或一直保持穩(wěn)定為放射性腦壞死，病灶不斷增大為野內(nèi)復發(fā)。

1.3 治療

1.3.1 SRS治療 選用瑪西普頭部伽瑪?shù)叮⊿RRS，中國瑪西普醫(yī)學科技發(fā)展有限公司）。治療流程：先行Leksell框架固定，再行MRI增強掃描圖像采集，最后于治療計劃系統(tǒng)（treatment planning system，TPS）勾畫腫瘤靶區(qū)（gross tumor volume，GTV），使 50%等劑量曲線包繞95%以上GTV。低劑量組患者根據(jù)本院既往的治療經(jīng)驗，采用伽瑪?shù)兜蛣┝浚?0%等劑量曲線，邊緣劑量16 Gy。標準劑量組參考RTOG9005臨床試驗，采用伽瑪?shù)稑藴蕜┝?，對于最大直徑? cm的轉(zhuǎn)移灶，50%等劑量曲線，邊緣劑量22 Gy；對于最大直徑2～3 cm的轉(zhuǎn)移灶，50%等劑量曲線，邊緣劑量18 Gy。

表1 兩組患者臨床資料比較[例（%）]

1.3.2 TKI治療 SRS治療前后1個月內(nèi)予口服TKI制劑，直至出現(xiàn)耐藥。藥物選擇：吉非替尼（0.25 g/片，阿斯利康制藥有限公司）0.25 g、1次/d或埃克替尼（0.125 g/片，浙江貝達藥業(yè)有限公司）0.125 g、3次/d。1.3.3挽救治療 顱內(nèi)遠處復發(fā)后再次行SRS治療，劑量同前；或全腦放療（30 Gy/10 F）挽救治療。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件。計數(shù)資料組間比較使用χ2檢驗或Fisher確切概率法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者腦轉(zhuǎn)移瘤灶療效比較 兩組患者共有126個腦轉(zhuǎn)移瘤灶，低劑量組60個、標準劑量組66個，總體ORR為86.5%。低劑量組、標準劑量組ORR分別為91.7%、81.8%，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；低劑量組、標準劑量組CR率分別為71.7%、48.5%，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者腦轉(zhuǎn)移瘤灶療效比較[個（%）]

2.2 不同EGFR突變狀態(tài)患者腦轉(zhuǎn)移瘤灶療效比較全部患者Exon 19缺失、Exon 21突變分別有36例（80個腦轉(zhuǎn)移瘤）和16例（46個腦轉(zhuǎn)移瘤）。Exon 19缺失、Exon 21突變患者的ORR分別為88.8%、82.6%，兩者比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 不同EGFR突變狀態(tài)患者腦轉(zhuǎn)移瘤灶療效比較[個（%）]

2.3 兩組患者總體療效比較 截至2019年1月，隨訪12～72個月，中位隨訪時間26個月。全組野內(nèi)復發(fā)3例，其中低劑量組2例，標準劑量組1例；1、2年野內(nèi)局控率為 100.00%（52/52）和94.2%（49/52）。低劑量組、標準劑量組1年野內(nèi)局控率均為100.0%；2年野內(nèi)局控率分別為92.3%、96.2%，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。全組遠處復發(fā)26例，其中低劑量組14例（53.8%）、標準劑量組12例（46.2%），兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

2.4 兩組患者放射性腦壞死發(fā)生率比較 對于復發(fā)患者，選擇再行SRS或全腦放療挽救治療，兩組患者各有10例行全腦放療，共發(fā)生放射性腦壞死7例，其中低劑量組1例（3.8%），標準劑量組6例（23.1%）。兩組患者放射性腦壞死發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

3 討論

在亞洲NSCLC患者中，EGFR突變頻率高達30%～50%[2]。研究表明，EGFR突變肺腺癌患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移更為常見[5]，占NSCLC腦轉(zhuǎn)移的44%～63%[4]。針對EGFR突變肺腺癌腦轉(zhuǎn)移這一特殊群體，目前臨床上主要有3種治療模式：單獨TKI治療、TKI聯(lián)合全腦放療、TKI聯(lián)合SRS治療。雖然目前尚無前瞻性隨機Ⅲ期臨床研究證實到底哪種治療模式最佳，但臨床實踐發(fā)現(xiàn)TKI聯(lián)合放療患者具有更長的無進展生存期和總生存期。2017年一項大樣本多中心回顧性研究提示，351例EGFR突變患者按治療方式分為單純TKI、TKI+SRS、TKI+全腦放療3組，結(jié)果顯示腫瘤進展后再放療會縮短生存期，TKI+SRS組患者生存期最長，且避免了全腦放療可能導致的腦認知功能損傷[6]。2018年一篇Meta分析同樣證實，相比單獨TKI，放療特別是SRS+TKI患者有更好的生存獲益[7]。綜上所述，SRS+TKI仍是EGFR突變肺腺癌腦轉(zhuǎn)移（1～4個轉(zhuǎn)移瘤）的一線治療選擇。

目前國內(nèi)外SRS的處方劑量參照RTOG90-05臨床試驗標準：＜2 cm的轉(zhuǎn)移瘤采用22～24 Gy；2～3 cm的轉(zhuǎn)移瘤采用18 Gy；＞3～4 cm的轉(zhuǎn)移瘤采用16 Gy[8]。研究證實，對于3 cm以內(nèi)的轉(zhuǎn)移瘤，使用這一劑量模式的療效可達80%～90%，而放射性腦損傷發(fā)生率僅13%～14%[9]。針對EGFR突變肺腺癌腦轉(zhuǎn)移這一特殊群體，這一劑量模式是否最為合理，目前國內(nèi)外缺少相關(guān)研究證實。以往研究表明，EGFR突變肺腺癌具有更高的放射敏感性[10-11]。本研究正是基于此，進一步探索降低SRS的處方劑量對療效的影響。本研究52例患者共126個轉(zhuǎn)移瘤灶，總體ORR為86.5%，1、2年野內(nèi)局控率分別為100.0%、94.2%，與2項大樣本研究的結(jié)果類似[11-12]。本研究兩組患者ORR及1、2年野內(nèi)局控率比較，差異均無統(tǒng)計學意義；但低劑量組CR率高于標準劑量組，差異有統(tǒng)計學意義。低劑量組CR率更高，筆者認為可能與標準劑量組較高的放射劑量損傷了瘤周血管，從而影響腫瘤組織的藥物吸收有關(guān)；但這僅僅是推測，還需要進一步研究證實。本研究上述結(jié)果表明，伽瑪?shù)兜蛣┝?6 Gy可以取得與標準劑量類似的療效。

以往研究表明，EGFR不同突變狀態(tài)也會影響療效，如Zhang等[13]在Meta分析中提出，Exon 19突變與Exon 21突變患者對TKI治療的敏感性不同，預后也不同。蘇鵬程等[14]以全腦放療聯(lián)合TKI治療EGFR突變腦轉(zhuǎn)移，發(fā)現(xiàn)Exon 21突變患者反應率及有效率更低。本研究發(fā)現(xiàn)Exon 19缺失與Exon 21突變患者的ORR分別為88.8%、82.6%，差異無統(tǒng)計學意義，但不能排除因患者例數(shù)較少而產(chǎn)生的統(tǒng)計偏差。

本研究進一步觀察了降低劑量對放療不良反應的影響。RTOG032020的Ⅲ期臨床研究結(jié)果表明，放療聯(lián)合靶向治療患者3～5級的放療反應發(fā)生率更高，且患者生存期更短[15]。Welsh等[16]的一項Ⅱ期臨床研究則未發(fā)現(xiàn)全腦放療增加額外的神經(jīng)毒性。對于EGFR突變肺腺癌腦轉(zhuǎn)移患者，TKI聯(lián)合放療是否增加放療不良反應仍存在爭議，但EGFR突變肺腺癌腦轉(zhuǎn)移患者生存期較長，臨床醫(yī)生更應警惕治療的不良反應。本研究兩組各有10例顱內(nèi)遠處復發(fā)患者采取全腦放療作為挽救治療，全組發(fā)生放射性腦壞死7例，其中低劑量組1例、標準劑量組6例，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義，提示低劑量能減少不良反應的發(fā)生。但本研究放射性腦壞死發(fā)生率高于Robin等[17]的報道，筆者考慮與本研究有較多患者采用挽救性全腦放療有關(guān)。

綜上所述，SRS聯(lián)合TKI治療EGFR突變肺腺癌腦轉(zhuǎn)移劑量降至16 Gy可進一步減少放射性腦壞死，且不影響療效。但本研究為回顧性分析，且病例數(shù)較少，結(jié)論可能存在偏倚，仍需隨機、前瞻性研究進一步證實。