補(bǔ)充丙氨酰谷氨酰胺對(duì)老年食管癌患者同步放化療治療順應(yīng)性的影響

曹 亮 張士庚 李瑞卿

泰安市腫瘤防治院放療科 山東 泰安 271000

同步放化療是食管癌的重要治療手段[1]。早期食管癌經(jīng)手術(shù)治療效果尚佳[2]，多數(shù)食管癌患者就診時(shí)屬于中晚期，因吞咽困難而呈營養(yǎng)不良狀態(tài)，特別是年老體弱患者，治療順應(yīng)性差，其化療過程中往往會(huì)出現(xiàn)惡心、消瘦、骨髓抑制等不良反應(yīng)[3]，加之放療不可避免會(huì)引起食管黏膜急性炎癥，吞咽疼痛，從而進(jìn)一步加重營養(yǎng)不良。營養(yǎng)不良可以引起患者機(jī)體抵抗力降低，造成治療的延后，甚至中斷，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后[4]。谷氨酰胺能夠增強(qiáng)腫瘤病人的免疫功能，激活宿主產(chǎn)生抗腫瘤免疫應(yīng)答，也是近年來比較熱門的“免疫營養(yǎng)”研究[5]。丙氨酰谷氨酰胺能夠改善腫瘤的蛋白質(zhì)營養(yǎng)水平，提高免疫功能，降低感染發(fā)病率，減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，降低化療的不良反應(yīng)[6]。目前腫瘤治療過程中營養(yǎng)支持大多選擇全營養(yǎng)素補(bǔ)充，因而缺乏針對(duì)食管癌患者放化療期間代謝特點(diǎn)進(jìn)行的營養(yǎng)干預(yù)措施。本研究旨在探討添加丙氨酰谷氨酰胺的營養(yǎng)素治療對(duì)老年食管癌患者同步放化療治療順應(yīng)性的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年11月至2018年11月在泰安市腫瘤防治院(泰安市癌癥中心)進(jìn)行同步放化療的老年食管癌患者60例。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，兩組均進(jìn)行常規(guī)營養(yǎng)支持和膳食指導(dǎo)，試驗(yàn)組放化療日每日補(bǔ)充丙氨酰谷氨酰胺20 g，對(duì)照組僅行常規(guī)營養(yǎng)支持及膳食指導(dǎo)。入選標(biāo)準(zhǔn)：①患者年齡≥60歲，性別不限；②經(jīng)胃鏡病理學(xué)證實(shí)為食管鱗狀細(xì)胞癌；③未接受化療及手術(shù)治療，具備同步放化療指證的患者。④體重雖有下降，但小于10%；⑤飲食量雖有下降，但大于目標(biāo)喂養(yǎng)量的60%；⑥患者主觀整體評(píng)估 (patient-generated subjective global assessment，PG-SGA)評(píng)分≥4分；⑦器官功能良好，無其它臟器轉(zhuǎn)移。⑧預(yù)期壽命≥12周；⑨能理解本研究的目的和不良反應(yīng)，患者和親屬知情同意參加本研究。本研究得到我院醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。剔除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重營養(yǎng)不良的患者[體重丟失>10%或血白蛋白<30 g/L或體質(zhì)指數(shù)(BMI)<18.5 Kg/m2]；②同時(shí)合并嚴(yán)重的心、腦和肺等疾病；③伴有慢性肝炎及肝硬化、慢性腎炎、腎功能不全及未控的糖尿病患者；④同時(shí)伴有感染相關(guān)性發(fā)熱；⑤既往對(duì)腸外、腸內(nèi)營養(yǎng)成分過敏或不能耐受該制劑。

1.2 研究分組 根據(jù)營養(yǎng)干預(yù)方式，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照臨床研究。兩組患者腫瘤治療方案相同，為調(diào)強(qiáng)放療50～60 Gy /25～30 f，化療方案為：紫杉醇60～90 mg d1，每周1次，連用4～6周。觀察終點(diǎn)時(shí)間：食管癌為放療療程結(jié)束，兩組的基礎(chǔ)營養(yǎng)支持方案相同。確立目標(biāo)喂養(yǎng)量：總供能為125.5～146.4 J/Kg；各營養(yǎng)素供給量分別為：碳水化合物3～5 g/(Kg·d)，脂肪1～1.3 g/(Kg·d)，蛋白質(zhì)1.2～1.5 g/(Kg·d)。營養(yǎng)干預(yù)方式包括膳食指導(dǎo)和口服營養(yǎng)素補(bǔ)充。試驗(yàn)組在此基礎(chǔ)上補(bǔ)充谷氨酰胺20 g/d，放療日應(yīng)用。

1.3 觀察指標(biāo) ①患者體重變化；②營養(yǎng)相關(guān)血液檢查指標(biāo)：治療前后檢測(cè)白蛋白、前白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白、血紅蛋白、白細(xì)胞、血小板水平；③嚴(yán)重放射性食管炎、放射性肺炎及骨髓抑制情況；④治療計(jì)劃完成率評(píng)價(jià)：是否按計(jì)劃完成放化療；⑤免疫功能：血液中 CD4+、CD8+、CD4+/CD8+T淋巴細(xì)胞，采用流式細(xì)胞儀分析法測(cè)定。

2 結(jié)果

2.1 人口學(xué)數(shù)據(jù)基線 60例食管癌同步放化療患者，分別隨機(jī)入組。試驗(yàn)組30例(男20例，女10例)，對(duì)照組30例(男16例，女14例)。兩組治療前的年齡、性別、營養(yǎng)狀況、體重、血液學(xué)等指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性(見表1)。

表1 患者治療前一般資料

2.2 兩組相關(guān)營養(yǎng)指標(biāo)變化 所有治療前相關(guān)指標(biāo)兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但同步放化療后，兩組相關(guān)指標(biāo)變化結(jié)果見表2。經(jīng)放化療后，試驗(yàn)組血白蛋白和血紅蛋白均無明顯變化，對(duì)照組白蛋白和血紅蛋白均顯著下降，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與治療前比較，兩組血前血紅蛋白的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但試驗(yàn)組治療后血前白蛋白水平比對(duì)照組高(P<0.05)；試驗(yàn)組血轉(zhuǎn)鐵蛋白治療前后的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，經(jīng)過放化療后，對(duì)照組血轉(zhuǎn)鐵蛋白下降(P<0.05)，試驗(yàn)組血轉(zhuǎn)鐵蛋白比對(duì)照組高(P<0.05)

表2 兩組治療前后相關(guān)營養(yǎng)指標(biāo)比較

2.3 兩組放療不良反應(yīng)情況 治療過程中，兩組患者放射性肺炎(≥3級(jí))無差別，但患者骨髓抑制(≥3級(jí))的發(fā)生情況，試驗(yàn)組明顯好于對(duì)照組，P<0.05，放射性食管炎(≥3級(jí))方面試驗(yàn)組亦明顯低于對(duì)照組，P<0.05，見表3。試驗(yàn)組按計(jì)劃完成治療96.7%(29/30)，其中有1例患者未按計(jì)劃完成治療，而對(duì)照組中有5例患者因?yàn)閲?yán)重并發(fā)癥暫?；蚪K止治療。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況/n(%)

2.4 免疫功能指標(biāo)變化情況 兩組患者治療前后免疫指標(biāo)試驗(yàn)組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而對(duì)照組CD3+、CD4+明顯降低，P<0.05,且試驗(yàn)組患者免疫指標(biāo)好于對(duì)照組,見表4。

表4 患者調(diào)強(qiáng)放射治療前后T細(xì)胞亞群變化情況

3 討論

全球腫瘤報(bào)告顯示，食管癌在男性所有腫瘤死亡中占第六位，女性占第七位[7]。我國是食管癌的高發(fā)區(qū)，其發(fā)病率排在全部惡性腫瘤的第5位[8]，且多數(shù)為老年患者，食管癌患者由于腫瘤本身的消耗性、食管病變部位的特殊性致使其初診時(shí)多合并營養(yǎng)不良， 據(jù)報(bào)道食管癌患者營養(yǎng)不良發(fā)生率高達(dá)60%～85%[9]，約 20%的食管癌患者其死亡結(jié)局是由于營養(yǎng)不良和營養(yǎng)不良導(dǎo)致的相關(guān)并發(fā)癥引起的，而非腫瘤本身[10]。因其早期癥狀不明顯，發(fā)現(xiàn)時(shí)大多為中晚期，已失去手術(shù)機(jī)會(huì)，多數(shù)患者需行放化療，但患者行放化療又增加了營養(yǎng)不良發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，營養(yǎng)不良還會(huì)導(dǎo)致患者住院時(shí)間延長，有些患者因此中斷治療。因此，對(duì)腫瘤患者實(shí)施營養(yǎng)支持治療可改善患者的營養(yǎng)狀況，對(duì)于保證治療的療效、降低治療并發(fā)癥發(fā)生率、提高患者的生活質(zhì)量具有積極意義[11]。放療和手術(shù)是食管癌根治的治療手段，同步放化療目前是不能手術(shù)或拒絕手術(shù)治療的食管癌患者的首選治療方案[12]，其除了最大限度地發(fā)揮化療和放療的抗腫瘤協(xié)同效用外，還可以抑制腫瘤細(xì)胞耐藥基因的表達(dá)。但同步放化療的不良反應(yīng)較單純放療或化療更重，所以對(duì)患者進(jìn)食的影響會(huì)更明顯。營養(yǎng)狀況不僅與抗腫瘤治療的耐受性相關(guān)，還會(huì)加大放療擺位誤差，影響放療精確度，降低放療敏感性，從而直接影響患者的治療效果及生存期[13]，而且多數(shù)患者因放化療反應(yīng)中斷治療。2015年我國發(fā)布了食管癌放療患者腸內(nèi)營養(yǎng)專家共識(shí)，為食管癌患者的腸內(nèi)營養(yǎng)提供了依據(jù)，且國內(nèi)外的多項(xiàng)研究均證實(shí)，腸內(nèi)營養(yǎng)對(duì)食管癌患者營養(yǎng)狀態(tài)有明顯改善[14]。但考慮到食管癌患者多數(shù)為老年患者，因本身老年患者營養(yǎng)代謝異于中青年人，故除單純基于此共識(shí)基礎(chǔ)上的常規(guī)營養(yǎng)支持和膳食指導(dǎo)，是否有其他措施可以減少老年食管癌患者同步放化療期間或之后出現(xiàn)營養(yǎng)不良、治療中斷、副反應(yīng)、免疫力下降風(fēng)險(xiǎn)等，進(jìn)而提高老年患者治療順應(yīng)性。故本研究旨在探討添加谷氨酰胺的營養(yǎng)治療對(duì)老年食管癌同步放化療患者營養(yǎng)狀況及治療順應(yīng)性的作用。丙氨酰谷氨酰胺是腸外營養(yǎng)的一個(gè)組成部分，適用于需要補(bǔ)充丙氨酰谷氨酰胺的患者，同時(shí)谷氨酰胺是一種條件必需氨基酸，對(duì)人體的營養(yǎng)狀態(tài)及免疫功能的維持十分重要。當(dāng)前對(duì)于常規(guī)營養(yǎng)支持和膳食指導(dǎo)下對(duì)惡性腫瘤患者營養(yǎng)狀態(tài)改善、并發(fā)癥減少、同步放化療副反應(yīng)降低、生活質(zhì)量提高及改善預(yù)后等方面的研究較多，但在此基礎(chǔ)上加用丙氨酰谷氨酰胺，對(duì)食管癌患者，特別是老年食管癌患者同步放化療的影響研究較少。在腫瘤患者中，谷氨酰胺強(qiáng)化的營養(yǎng)支持改善了患者的免疫抑制。谷氨酰胺可以恢復(fù)機(jī)體NK細(xì)胞的功能，增強(qiáng)腫瘤患者的免疫功能，激活宿主產(chǎn)生抗腫瘤免疫應(yīng)答，并能有效地清除機(jī)體內(nèi)殘存的腫瘤細(xì)胞，防止腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，也即是近幾年研究比較熱門的“免疫營養(yǎng)”問題。研究表明補(bǔ)充谷氨酰胺可以保護(hù)放化療患者的胃腸道黏膜上皮完整性及促進(jìn)骨髓增殖，降低放化療不良反應(yīng)[15]。本研究發(fā)現(xiàn)，在一般營養(yǎng)指標(biāo)方面，兩組患者體重變化無明顯差異，表面增加丙氨酰谷氨酰胺，對(duì)患者體重影響不大，血紅蛋白及白蛋白試驗(yàn)組變化不明顯，但對(duì)照組下降，考慮與丙氨酰谷氨酰胺改善機(jī)體蛋白質(zhì)代謝有關(guān)，血前白蛋白方面相比于治療前，試驗(yàn)組和對(duì)照組的血前白蛋白均增加，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，試驗(yàn)組更明顯，表明兩組都改善了患者前白蛋白，但丙氨酰谷氨酰胺組更明顯，相比于治療前，試驗(yàn)組治療后血轉(zhuǎn)鐵蛋白升高，而對(duì)照組經(jīng)過放化療后，血轉(zhuǎn)鐵蛋白顯著下降，也表明了丙氨酰谷氨酰胺等優(yōu)勢(shì)。兩組雖然在嚴(yán)重放射性肺炎方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但兩組患者在放射性食管炎方面，丙氨酰谷氨酰胺組明顯優(yōu)于對(duì)照組,考慮與丙氨酰谷氨酰胺提高免疫功能、降低感染發(fā)病率、減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)等有關(guān)。綜上所述，在常規(guī)營養(yǎng)支持和膳食指導(dǎo)的同時(shí)加用丙氨酰谷氨酰胺，可以改善患者營養(yǎng)狀況、降低嚴(yán)重毒副反應(yīng)的發(fā)生概率，且改善患者免疫狀態(tài)。