左西孟旦治療膿毒癥心肌抑制的療效及對心功能的影響

劉紅娟 耿靜 何志紅 郎哲 孟文格 胡曉寧

膿毒癥是因感染誘發(fā)的全身性炎癥應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致宿主體內(nèi)穩(wěn)態(tài)紊亂、并發(fā)多器官功能障礙的一種疾病。 膿毒癥可發(fā)展為重癥膿毒癥、膿毒性休克而引起多器官功能障礙和衰竭[1-2]。膿毒性休克發(fā)生后的6 h 內(nèi)約有20%患者出現(xiàn)左心室功能障礙[3]，1 ～3 d 內(nèi)左心室功能障礙的發(fā)生率可升高至約60%[4]。左西孟旦(LEV)具有增強(qiáng)心肌收縮能力的作用，我們?yōu)榱嗽u估其治療膿毒癥心肌抑制的療效開展本次研究，現(xiàn)報道如下。

對象與方法

1.對象：2017 年1 月 ～2019 年 12 月我院收治的膿毒癥心肌抑制患者，從96 例接受LEV 治療的患者中隨機(jī)選取60 例作為LEV 組，從98 例接受多巴酚丁胺(Dob)治療的患者中隨機(jī)選取60 例作為Dob 組，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《國際嚴(yán)重膿毒癥及膿毒性休克診療指南》[5]。 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)液體復(fù)蘇前＞45%，復(fù)蘇后≤45%；(2)心電圖、心肌肌鈣蛋白I(cTnI)均異常。 排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并冠心病、慢性心力衰竭及其他心臟疾病如先天性心臟疾病，心肌??；(2)合并急性肺栓塞；(3)有心肺復(fù)蘇史；(4)合并嚴(yán)重肝、腎功能不全；(5)對本研究用藥過敏。 其中 LEV 組男 39 例，女 21 例，年齡 46 ～ 78 歲，平均年齡(63.06 ±7.03)歲，序貫器官衰竭(SOFA)評分16 ～20 分，平均SOFA 評分(19.01 ±1.69)分，原發(fā)疾病中肢體感染壞死5 例，胰腺炎 13 例，腹膜炎 10 例，肺炎 32 例；Dob 組男 39 例，女21 例，年齡 45 ～76 歲，平均年齡(62.15 ± 6.98)歲，SOFA 評分16 ～20 分，平均 SOFA 評分(18.71 ±1.62)分，原發(fā)疾病中肢體感染壞死6 例，胰腺炎14 例，腹膜炎9 例，肺炎31 例。 兩組患者性別、年齡、SOFA 評分及原發(fā)疾病比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。 本研究經(jīng)我院倫理委員會審核批準(zhǔn)，所有患者或家屬均知情同意。

2.方法

(1)治療方法：兩組患者均給予常規(guī)治療，包括早期液體復(fù)蘇、給氧輔助通氣、抗感染、免疫調(diào)節(jié)、應(yīng)用去甲腎上腺素維持血壓、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛及對癥治療等。 LEV 組患者在此基礎(chǔ)上給予LEV，初始劑量為6 ～12 μg/kg(視患者血壓而定)，靜脈注射時間10 min 以上，負(fù)荷劑量為 0.1 μg·kg-1·min-1 持續(xù)靜脈泵注。 Dob 組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予Dob 5 μg·kg-1·min-1持續(xù)靜脈泵注。 兩組患者靜脈泵注均維持24 h，用藥后監(jiān)測患者血壓、心率等生命體征，據(jù)此調(diào)節(jié)藥物泵入速度和劑量，7 d后可重復(fù)治療，劑量視患者病情增減。

(2)觀察指標(biāo)：治療7 d 時，采用急性生理與慢性健康評估(APACHEⅡ)評分評估兩組患者的臨床療效，APACHEⅡ評分越高表示患者病情越危重，死亡風(fēng)險越高。 觀察治療前和治療7 d 時兩組患者心功能指標(biāo)[包括左心室收縮期末容積指數(shù)(LEVSI)、左心室舒張期末容積指數(shù)(LEVDI)、LVEF]、血清心肌抑制因子[包括內(nèi)皮素(ET)-1、白三烯(LT)、高遷移率族蛋白B(HMBG)-1]、心肌損傷指標(biāo)[包括cTnI、氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)、降鈣素原(PCT)]及血乳酸(LAC)水平的變化。 于入住ICU 后28 d 時統(tǒng)計兩組患者的臨床轉(zhuǎn)歸情況和ICU 入住時間。

3.統(tǒng)計學(xué)處理：應(yīng)用SPSS 20.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。 計量資料以表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，同組治療前后比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)表示，兩組間比較采用 χ2檢驗。 以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1.兩組患者治療前后心功能指標(biāo)比較：治療前兩組患者心功能各項指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；治療后兩組患者LEVSI 和LEVDI 均低于同組治療前，LVEF 均高于同組治療前，且 LEV 組患者 LEVSI 和 LEVDI 均低于 Dob 組，LVEF高于 Dob 組(P＜0.05)。 見表 1。

表1 兩組患者治療前后心功能指標(biāo)比較()

表1 兩組患者治療前后心功能指標(biāo)比較()

注：與同組治療前比較，aP ＜0.05；與對照組治療后比較，bP ＜0.05

組別 例數(shù) LEVSI(ml/m2) LEVDI(ml/m2) LEVF(%)Dob 組 治療前 60 50.56 ±6.49 76.72 ±6.91 36.05 ±4.65治療后 60 43.99 ±6.53a 67.60 ±4.98a 41.85 ±4.52a LEV 組 治療前 60 51.18 ±7.33 77.50 ±7.45 35.16 ±4.59治療后 60 31.42 ±5.64ab 58.42 ±5.60ab 47.65 ±5.00ab

2.兩組患者治療前后血清心肌抑制因子水平比較：治療前兩組患者血清各項心肌抑制因子水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；治療后兩組患者血清 ET-1、LT、HMBG-1 水平均低于同組治療前，且 LEV 組均低于 Dob 組(P＜0.05)。 見表2。

3.兩組患者治療前后血清心肌損傷指標(biāo)及LAC 水平比較：治療前兩組患者血清cTnI、PCT、NT-proBNP 及LAC 水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0. 05)；治療后兩組患者血清 cTnI、PCT、NT-proBNP 及 LAC 水平均低于同組治療前，且 LEV 組均低于 Dob 組(P＜0.05)。 見表 3。

表2 兩組患者治療前后血清心肌抑制因子水平比較()

表2 兩組患者治療前后血清心肌抑制因子水平比較()

注：與同組治療前比較，aP ＜0.05；與對照組治療后比較，bP ＜0.05

組別 例數(shù) ET-1(pg/ml) LT(pg/ml) HMBG-1(μg/L)Dob 組 治療前 60 70.49 ±8.98 27.93 ±8.38 15.31 ±2.04治療后 60 56.68 ±9.05a 22.23 ±5.47a 12.23 ±1.69a LEV 組 治療前 60 71.48 ±12.87 28.36 ±9.03 16.19 ±2.54治療后 60 38.85 ±6.47ab 10.79 ±4.01ab 8.34 ±1.35ab

表3 兩組患者治療前后血清心肌損傷指標(biāo)及LAC 水平比較()

表3 兩組患者治療前后血清心肌損傷指標(biāo)及LAC 水平比較()

注：與同組治療前比較，aP ＜0.05；與對照組治療后比較，bP ＜0.05

組別 例數(shù) cTnI(ng/ml)PCT(ng/ml)NT-proBNP(ng/ml)LAC(mmol/L)Dob 組 治療前 60 1.89±0.40 12.78±4.34 3.61±0.99 10.64±1.30治療后 60 1.09±0.30a 8.14±3.00a 1.56±0.56a 3.53±0.79a LEV 組 治療前 60 1.91±0.55 13.30±3.90 3.78±0.74 10.85±1.56治療后 60 0.48±0.09ab 4.83±1.70ab 0.96±0.35ab 1.92±0.78ab

4.兩組患者治療前后APACHEⅡ評分及入住ICU 時間、預(yù)后比較：Dob 組和LEV 組患者治療前APACHEⅡ評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[(21.58 ±4.49)分比(22.24 ±4.67)分，P＞0.05]，治療后兩組患者APACHEⅡ評分均低于同組治療前，且LEV 組低于 Dob 組[(15.16 ±3.79)分比(17.48 ±3.86)分，P＜0.05]。LEV 組患者入住ICU 時間和入住ICU 28 d 內(nèi)死亡率均低于Dob組[(15.27 ± 5.23)d 比(20.16 ± 6.78)d，23.33%(14/60) 比41.67%(25/60)，P均 ＜0.05]。

討 論

膿毒癥以全身性炎癥反應(yīng)、代謝功能紊亂、組織細(xì)胞缺血缺氧等為主要表現(xiàn)，心肌抑制為其常見并發(fā)癥。 目前，膿毒癥誘發(fā)心肌抑制的機(jī)制多認(rèn)為與全身炎癥反應(yīng)誘發(fā)的心肌細(xì)胞過度凋亡、細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)失衡、線粒體功能障礙、心肌抑制因子過度釋放等因素相關(guān)[6]。 心肌抑制為膿毒癥不良預(yù)后的預(yù)測指標(biāo)，可導(dǎo)致患者死亡風(fēng)險增加[7]。 膿毒癥患者體循環(huán)中多種心肌抑制活性物質(zhì)表達(dá)升高[8]。 ET-1 為血管收縮因子，其表達(dá)水平異常升高提示血管內(nèi)皮功能損傷。 LT 可輔助腫瘤壞死因子(TNF)-α 等炎癥因子發(fā)揮促進(jìn)炎癥反應(yīng)作用，并與誘生型一氧化氮合酶產(chǎn)生協(xié)同作用，增加心肌負(fù)性肌力。 HMGB-1 由心肌細(xì)胞分泌，為內(nèi)毒素發(fā)揮致死效應(yīng)過程中的炎癥介質(zhì)之一，全程參與膿毒癥的臟器功能損害并發(fā)揮促進(jìn)作用，HMGB-1 在膿毒癥發(fā)生時大量合成，其作為晚期炎癥因子參與全身性炎癥反應(yīng)，血液中可見其過高表達(dá)，使心肌細(xì)胞受損，抑制心肌細(xì)胞功能，同時被損傷的心肌細(xì)胞亦可進(jìn)一步大量釋放HMGB-1，從而導(dǎo)致心肌進(jìn)一步抑制，心功能進(jìn)一步損傷。 NT-proBNP 是心肌損傷標(biāo)志物之一。 膿毒癥患者血清NT-proBNP 水平升高，其升高幅度與患者的死亡率呈正相關(guān)，因此，其不僅可反映膿毒癥患者的心肌損傷程度，亦可作為膿毒癥病情與預(yù)后評估的重要指標(biāo)[9]。 PCT 是反映細(xì)菌感染的重要標(biāo)志物之一，在膿毒癥患者血清中呈高表達(dá)[10]。 cTnI 為心肌損傷的常用標(biāo)志物，其水平與各種原因所致的心肌損傷程度呈正相關(guān)。

Dob 為臨床上常用的正性肌力藥物，為膿毒癥的首選藥物，但由于其可形成Ca2+持續(xù)內(nèi)流效應(yīng)使膜反應(yīng)性降低，易誘發(fā)快速性心律失常等不良反應(yīng)。 LEV 為Ca2+增敏類藥物，具有強(qiáng)心與擴(kuò)張血管作用，且無Ca2+內(nèi)流效應(yīng)的持續(xù)增強(qiáng)作用。 LEV 可結(jié)合肌鈣蛋白，從而穩(wěn)定心肌纖維蛋白的空間結(jié)構(gòu)，加強(qiáng)心肌收縮力，且不升高細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，對于心肌耗氧量、心率的不良影響較?。籐EV 通過發(fā)揮細(xì)胞膜超極化有效抑制Ca2+的細(xì)胞內(nèi)流效應(yīng)，同時可降低細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度；能夠在降低心臟前負(fù)荷的同時加強(qiáng)心肌收縮力，改善血供。 此外，LEV 大劑量應(yīng)用時可發(fā)揮正性肌力效應(yīng)。

本研究結(jié)果顯示，治療后兩組患者APACHEⅡ評分均降低，且LEV 組低于Dob 組，提示LEV 治療膿毒癥心肌抑制的療效更佳。 治療后兩組患者LEVSI 和LEVDI 均低于同組治療前，LEVF 均高于同組治療前，且LEV 組患者LEVSI 和LEVDI 均低于Dob 組，LEVF 高于Dob 組，提示LEV 在改善膿毒癥心肌抑制患者心功能方面具有更顯著的療效與田兆興等[11]的研究結(jié)果一致。 本研究中，治療后兩組患者血清 ET-1、LT、HMBG-1 水平均低于同組治療前，且LEV 組均低于Dob 組，提示LEV 可更有效地降低膿毒癥心肌抑制患者心肌抑制因子水平，從而發(fā)揮減輕心肌抑制的作用。 治療后兩組患者血清cTnI、PCT、NT-proBNP及LAC 水平均低于治療前，且LEV 組患者均低于Dob 組，提示LEV 能更有效地減輕膿毒癥心肌抑制患者的心肌損傷程度，并通過增強(qiáng)心功能、改善心肌血供等方式部分逆轉(zhuǎn)心肌損傷。LEV 組患者入住ICU 時間和入住ICU 28 d 內(nèi)死亡率均明顯低于Dob 組，提示LEV 治療膿毒癥心肌抑制患者起效速度更快，并可有效降低死亡風(fēng)險。

綜上所述，LEV 治療膿毒癥心肌抑制能夠更有效地改善患者心功能，增加心肌血供，從而實現(xiàn)部分逆轉(zhuǎn)心肌損傷，降低死亡率，并具有起效速度更快的優(yōu)勢。