腦淀粉樣血管病診斷標(biāo)準(zhǔn)的演變

付佳玉 蘇婭 程忻

腦淀粉樣血管病(CAA)是淀粉樣物質(zhì)沉積在大腦皮層和軟腦膜小動(dòng)脈的中外膜，導(dǎo)致血管功能障礙和腦實(shí)質(zhì)損傷的一類神經(jīng)系統(tǒng)疾病，以β-淀粉樣蛋白(Aβ)的沉積最常見(jiàn)，最常累及枕葉。 CAA 是一種常見(jiàn)的老齡相關(guān)的腦小血管病，死后尸檢病理顯示，25%的70 歲以上社區(qū)老年人存在輕至極重度的CAA 病理改變[1]，在癡呆人群中，該比例升高至50% ～80%[2]。CAA 是老年人原發(fā)性腦出血的常見(jiàn)病因，也可導(dǎo)致認(rèn)知功能減退、短暫性局灶性神經(jīng)癥狀發(fā)作(TFNE)和腦病表現(xiàn)(CAA 相關(guān)炎癥，CAA-ri)等。 對(duì)于 CAA 腦出血，在排除其他原因后，診斷的難點(diǎn)在于與高血壓腦出血進(jìn)行鑒別，兩種腦出血病因?qū)?yīng)不同的危險(xiǎn)因素和預(yù)后，且CAA 腦出血的復(fù)發(fā)率比高血壓腦出血高出6 倍[3]，因此二者鑒別尤為重要。 隨著社會(huì)老齡化、人們對(duì)高血壓的控制和磁敏感加權(quán)成像(SWI)序列在臨床的廣泛應(yīng)用，CAA 的發(fā)病率和臨床識(shí)別率正逐漸升高，國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)隊(duì)列研究也對(duì)CAA 相關(guān)生物及影像標(biāo)志物進(jìn)行探索驗(yàn)證，不斷更新完善其診斷標(biāo)準(zhǔn)，本文旨在匯總CAA 診斷標(biāo)準(zhǔn)的演變并提出未來(lái)研究設(shè)想。

一、CAA 波士頓診斷標(biāo)準(zhǔn)1.0[4-5]

1996 年新英格蘭雜志報(bào)道了1 例表現(xiàn)為TFNE 的CAA 病例：69 歲女性反復(fù)發(fā)作性言語(yǔ)障礙、右側(cè)肢體麻木無(wú)力，頭顱MRI 檢查提示腦小血管病表現(xiàn)，曾考慮短暫性腦缺血發(fā)作，相繼予阿司匹林、噻氯匹定、肝素及華法林后，仍有反復(fù)發(fā)作；后該患者發(fā)生急性腦葉出血死亡，除外華法林相關(guān)腦出血后，患者尸檢結(jié)果提示重度血管性Aβ 沉積，診斷為CAA。 該團(tuán)隊(duì)首次提出CAA 的診斷標(biāo)準(zhǔn)——CAA 波士頓診斷標(biāo)準(zhǔn)1.0：確診CAA 需要死后尸檢病理結(jié)果提示腦葉出血、重度血管性Aβ 沉積，并除外其他病灶；而臨床診斷很可能的CAA 則要求年齡≥55 歲，臨床和影像學(xué)檢查結(jié)果提示局限于腦葉、皮層、皮層下的多發(fā)腦出血，且除外其他出血病因(表1)。 這一標(biāo)準(zhǔn)的提出為臨床診斷CAA提供了依據(jù)，但對(duì)單次腦葉出血患者的診斷仍存在不足，其敏感性為89.5%，特異性為81.2%。

二、CAA 波士頓診斷標(biāo)準(zhǔn)1.5[6]

隨著磁共振T2?梯度回波和SWI 序列在臨床的應(yīng)用，皮層表面鐵沉積(cSS)在CAA 診斷中的作用逐漸被認(rèn)識(shí)。 cSS 是含鐵血黃素在腦、脊髓和顱神經(jīng)的軟膜下層的沉積，可由出血性腫瘤、創(chuàng)傷、血管畸形/動(dòng)脈瘤、腦膜血管淀粉樣沉積導(dǎo)致的蛛網(wǎng)膜下腔反復(fù)或慢性出血引起。 回顧性分析38 例病理確診的CAA 腦出血和22 例非CAA 腦出血患者的T2?梯度回波序列發(fā)現(xiàn)，CAA 組cSS 發(fā)生率高達(dá)60.5%，而對(duì)照組為0。針對(duì)CAA 的研究表明，腦葉出血是cSS 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，推測(cè)CAA 中出現(xiàn)cSS 的病理生理機(jī)制可能有兩種：一種是Aβ 沉積的軟腦膜小血管反復(fù)出血進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下腔(獨(dú)立于腦葉出血)，另一種是既往腦葉出血或微出血漏入蛛網(wǎng)膜下腔[7]。

在很可能的CAA 患者中，cSS 與年齡、慢性腦葉出血、TFNE 獨(dú)立相關(guān)，并被認(rèn)為是導(dǎo)致 CAA 患者TFNE 臨床表現(xiàn)背后的機(jī)制[7]。 此外，cSS 也是 CAA腦出血復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，且大多數(shù)新發(fā)出血位于cSS 出現(xiàn)部位[8]。 因此，CAA 波士頓診斷標(biāo)準(zhǔn) 1.5 納入cSS：?jiǎn)未文X葉、皮層、皮層下出血合并局灶性或彌漫性cSS 即可診斷很可能的CAA，其診斷敏感性升高至94.7%，而特異性不變[6](表1)。

三、CAA 愛(ài)丁堡診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]

基于頭顱MRI 檢查結(jié)果的波士頓診斷標(biāo)準(zhǔn)對(duì)CAA診斷有較好的敏感性和特異性，但對(duì)于急性發(fā)病或生命體征不平穩(wěn)的患者，或在無(wú)法進(jìn)行MRI 檢查的國(guó)家或地區(qū)難以實(shí)現(xiàn)，因此英國(guó)學(xué)者在2018年提出愛(ài)丁堡診斷標(biāo)準(zhǔn)(表2)，該標(biāo)準(zhǔn)以攜帶ApoEε4 基因、頭顱CT中蛛網(wǎng)膜下腔出血(SAH)和指狀出血征象為評(píng)價(jià)指標(biāo)：若3 個(gè)指標(biāo)均為陰性，則診斷為CAA 的概率＜7%，除外CAA 診斷的敏感性為100%(95%CI88% ～100%)；若存在 SAH 或 ApoEε4 基因，其診斷 CAA 的概率為44% ～64%；若 SAH 合并 ApoEε4 基因或指狀出血，其診斷CAA 的特異性為96%(95%CI78% ～100%)。這一診斷標(biāo)準(zhǔn)納入基因和簡(jiǎn)單的影像學(xué)檢查結(jié)果，從另一個(gè)角度理解CAA 的發(fā)病機(jī)制，但該診斷標(biāo)準(zhǔn)來(lái)源于癥狀重、早期預(yù)后差的腦葉出血患者，是否適合輕型腦葉出血患者尚不清楚，此外，ApoE 基因的檢測(cè)存在費(fèi)用相對(duì)較高、報(bào)告時(shí)間長(zhǎng)等缺陷，且這一標(biāo)準(zhǔn)與波士頓標(biāo)準(zhǔn)的一致性仍有待探究。

表1 CAA 相關(guān)腦出血波士頓診斷標(biāo)準(zhǔn)的演變

表2 CAA 相關(guān)腦出血愛(ài)丁堡診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]

四、CAA 波士頓診斷標(biāo)準(zhǔn)2.0 試行版[10]

既往對(duì)CAA 的認(rèn)識(shí)主要集中在出血性表現(xiàn)，包括腦葉出血、腦微出血、凸面 SAH、cSS 和TFNE，近來(lái)越來(lái)越多的證據(jù)提示，包括腦白質(zhì)高信號(hào)、微梗死、血管周圍間隙擴(kuò)大、認(rèn)知障礙和CAA-ri 的非出血性表現(xiàn)在CAA 的病理生理過(guò)程中同樣重要。

以腦白質(zhì)高信號(hào)為主要特征的缺血性病變貫穿CAA 病程的始終[11]，是臨床前期的遺傳性阿爾茲海默病和遺傳性CAA 的核心特征之一[12-13]，對(duì)CAA 早期病程具有較好的提示作用。 CAA 患者的腦白質(zhì)高信號(hào)分布以腦后部為主[14]，與CAA 病理改變多累及枕葉一致。 研究提示，CAA 多見(jiàn)皮層下多灶分布的點(diǎn)狀白質(zhì)高信號(hào)病灶，而高血壓性小血管病多表現(xiàn)為基底節(jié)區(qū)白質(zhì)高信號(hào)[15]。

血管周圍間隙擴(kuò)大是另一項(xiàng)重要的腦小血管病影像標(biāo)志物，CAA 患者擴(kuò)大的血管周圍間隙多分布于半卵圓中心。 將半卵圓中心重度擴(kuò)大的血管周圍間隙納入波士頓診斷標(biāo)準(zhǔn)后可將其診斷敏感性提升至92.3%[16]?；谏鲜霭l(fā)現(xiàn)，2018 年國(guó)際CAA 大會(huì)提出CAA 波士頓診斷標(biāo)準(zhǔn)2.0 試行版，這一診斷標(biāo)準(zhǔn)拓寬了對(duì)CAA臨床和影像學(xué)表現(xiàn)的認(rèn)識(shí)，不再局限于腦出血和出血性影像標(biāo)志物；其中，診斷CAA 的年齡放寬至50 歲以上，臨床表現(xiàn)中新增了TFNE 和認(rèn)知障礙，影像學(xué)表現(xiàn)中除經(jīng)典的腦葉出血、腦微出血和cSS 外，肯定了半卵圓中心重度擴(kuò)大的血管周圍間隙和多灶狀分布的腦白質(zhì)高信號(hào)對(duì)CAA 診斷的支持作用，以提高診斷標(biāo)準(zhǔn)的敏感性，并刪除了“可能的CAA”這一診斷分類，以提高特異性。 2.0 版診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未正式發(fā)布。 但這一診斷標(biāo)準(zhǔn)也存在一定局限性，如僅在癥狀性患者中進(jìn)行驗(yàn)證而無(wú)基于人群的樣本支撐、存在深部微出血的腦出血患者樣本量有限、尸檢(金標(biāo)準(zhǔn))病例數(shù)量有限。

五、CAA-ri 診斷標(biāo)準(zhǔn)

CAA-ri 是CAA 相對(duì)少見(jiàn)的病理類型，對(duì)激素治療反應(yīng)較好，因此早期識(shí)別具有重要意義。 根據(jù)病理類型可以將CAA-ri 分為炎癥性CAA(血管性Aβ 合并血管周圍炎性細(xì)胞浸潤(rùn))和Aβ 相關(guān)血管炎(血管性Aβ合并血管透壁炎性細(xì)胞浸潤(rùn))兩種亞型[17]。 2011 年首次提出的CAA-ri 診斷標(biāo)準(zhǔn)分為確診的CAA-ri 和很可能的CAA-ri[18]；2016 年修訂版本新增可能的CAA-ri這一診斷，并對(duì)臨床和影像學(xué)表現(xiàn)及特征進(jìn)一步細(xì)化[19](表3)。

表3 CAA-ri 診斷標(biāo)準(zhǔn)(2016)[18-19]

六、現(xiàn)有診斷標(biāo)準(zhǔn)的局限性

首先，CAA 臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)均來(lái)自于西方患者隊(duì)列的研究，尚缺乏在東方人群中進(jìn)行的臨床-病理對(duì)照研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)其在我國(guó)患者中應(yīng)用的敏感性和特異性；其次，東方人群的腦小血管病疾病負(fù)擔(dān)顯著高于西方人群，尤其是高血壓的高患病率使得深部和腦葉多發(fā)微出血灶(混合性微出血)共存的比例在東方人群中明顯升高[20]，為臨床診斷CAA 帶來(lái)了難度；第三，目前CAA 臨床診斷仍依賴于基因和影像學(xué)檢查，而可以反映CAA 早期病理生理改變的淀粉樣、tau 蛋白正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(PET)和腦脊液、外周血生物標(biāo)志物在CAA 診斷中的應(yīng)用尚不明確，有待未來(lái)進(jìn)一步研究。

七、小結(jié)

CAA 的診斷在臨床中有重要意義，一方面，對(duì)需要進(jìn)行抗栓治療患者的臨床決策起一定作用；另一方面，精確的診斷標(biāo)準(zhǔn)可以為CAA 患者的預(yù)后判斷及其相關(guān)臨床試驗(yàn)提供依據(jù)。 越來(lái)越多的生物和影像標(biāo)志物使得診斷標(biāo)準(zhǔn)的特異性和敏感性不斷提升，但目前也存在對(duì)CAA 認(rèn)識(shí)不足、診斷不規(guī)范、缺乏國(guó)內(nèi)大規(guī)模隊(duì)列研究的現(xiàn)狀，有待進(jìn)一步研究。