以血小板增多為表現(xiàn)的急性乙型肝炎1例報告

劉艷紅， 趙燕穎

1 深圳市南山區(qū)蛇口人民醫(yī)院 感染科， 廣州 深圳 518000；2 吉林省一汽總醫(yī)院 消化內(nèi)科， 長春 130011

現(xiàn)闡述1例急性乙型肝炎導致繼發(fā)性血小板增多病例。完善骨穿刺及基因等檢查除外原發(fā)性血小板增多癥，與病毒感染引起血小板減少不同，該患者繼發(fā)血小板增多，針對原發(fā)病治療后，隨訪血小板逐漸恢復。

1 病例資料

患者男性，51歲，因“乏力、食欲減退、腹脹、尿黃5 d”于2018年12月22日收入蛇口人民醫(yī)院感染科。入院監(jiān)測體溫正常，患者無鼻塞、流涕、咽痛、咳嗽、咳痰等呼吸道癥狀。既往體健，入院前3個月體檢報告提示HBV血清學標志物(HBV M)全陰性，肝功能正常。否認藥物及保健品服用史。有飲酒史30年，每次飲紅酒1瓶(750 ml)、啤酒4～5瓶(300 ml)，4～5次/周，折合酒精量約120 g/d，此次發(fā)病前，飲酒量無增加。家族中無乙型肝炎患者，發(fā)病前1個月有婚外性生活史。入院查肝功能：LDH 1194.10 U/L，ALT 2762.0 U/L，AST 1677.0 U/L，GGT 557.2 U/L，TBil 127.4 μmol/L，DBil 82.6 μmol/L，IBil 44.8 μmol/L。腫瘤八項：AFP 10.21 ng/ml，CEA 5.24 ng/ml，鐵蛋白2000.00 ng/ml，其余腫瘤指標均在正常范圍內(nèi)。肝膽胰脾彩超：脂肪肝Ⅰ度，膽囊息肉樣改變，膽囊壁毛糙、增厚。2018年12月23日檢測血常規(guī)：WBC 7.04×109/L，RBC 4.49×1012/L，Hb 149.00 g/L，PLT 787.00×109/L。HBV M：HBsAg 0.36 IU/ml，抗-HBs 3.4 mIU/ml，HBeAg 3.47 S/CO，抗-HBe 0.08 S/CO，抗-HBc 4.75 S/CO。免疫功能三項：IgA 6.29 g/L，IgG 21.00 g/L，IgM 1.09 g/L。抗核抗體(ANA)核型(細胞核)陽性，著絲點型1∶320；ANA核型(細胞漿)陽性，胞漿顆粒型1∶320。HBV DNA<1.0×102IU/ml。肝炎分型：抗-HBc IgM 20.35 S/CO，甲型肝炎IgM抗體、抗-HCV陰性，戊型肝炎IgM、IgG抗體均陰性?？咕€粒體抗體陽性。入院診斷：急性黃疸型乙型肝炎。入院后給予“多烯磷脂酰膽堿、甘草酸二胺、脫氧核苷酸鈉”護肝、降酶治療，患者癥狀逐漸緩解，尿黃減輕，但多次查血小板進行性升高，2018年12月27日復查血常規(guī)：WBC 7.92×109/L，NE 3.61×109/L，RBC 4.45×1012/L，Hb 148.00 g/L，PLT 1095.00×109/L。2019年1月1日復查血常規(guī)：WBC 6.95×109/L，NE 3.60×109/L，RBC 4.44×1012/L，Hb 147.00 g/L，PLT 1404.00×109/L。血細胞形態(tài)分析：分葉核粒細胞55%，嗜酸性粒細胞8.00%，嗜堿性粒細胞2.00%，淋巴細胞26%，單核細胞9%，異型淋巴細胞2%；白細胞形態(tài)：可見異型淋巴細胞，偶見幼稚粒細胞；血小板形態(tài)：血小板數(shù)目明顯增多，散在分布，偶見大血小板；紅細胞形態(tài)：未見異常。凝血功能均未見異常。于2019年1月2日完善骨穿刺，結果示：(1)骨髓取材/涂片/染色良好。骨髓小粒(+)，脂肪滴(+)。(2)骨髓有核細胞增生活躍，粒紅比值為3.71。(3)粒系比例占61.6%，細胞形態(tài)未見明顯異常。(4)紅系比例占16.6%，以中晚幼紅細胞增生為主，幼紅細胞及成熟紅細胞形態(tài)未見明顯異常。(5)全片可見巨核細胞58個，分類25個：幼稚型巨核細胞1個/顆粒型巨核細胞17個/產(chǎn)板型巨核細胞4個/裸核型巨核細胞3個，可見胞體大/核分葉增多巨核細胞，血小板呈大簇狀/小片狀/片狀分布。(6)偶見異型淋巴細胞，單核細胞形態(tài)未見明顯異常，可見漿細胞。(7)未見寄生蟲及其他特殊細胞。意見：骨髓檢驗提示血小板增多癥，考慮原發(fā)性(圖1)。完善CALR基因突變檢測(外顯子9，片段分析)：未檢測到突變(-)；MPL基因突變檢測(Sanger測序，W515)：未檢測到突變(-)；JAK2基因V617F突變定量檢測(Q-PCR)：JAK2突變型(V617F)拷貝數(shù)為0，JAK，野生型拷貝數(shù)為33081 copies，突變型比值(%)為0。2019年1月18日查促血小板生成素(thrombopoietin, TPO)61.76 pg/ml(參考區(qū)間5～155 pg/ml)。住院期間未予骨髓抑制藥治療，經(jīng)保肝降酶治療后檢測血常規(guī)，PLT逐漸下降，故考慮繼發(fā)性原因導致血小板升高可能性大。2019年1月2日復查血常規(guī)：PLT 1394.00×109/L。2019年1月9日復查血常規(guī)：PLT 962.00×109/L；肝功能：GGT 221.4 U/L，TBil 28.1 μmol/L，DBil 15.4 μmol/L；HBV M：抗-HBe 0.07 S/CO，抗-HBc 5.14 S/CO，余陰性；HBV DNA 32.1 IU/ml。患者經(jīng)上述治療后，復查肝功能好轉，臨床癥狀緩解，病情好轉，于2019年1月11日出院。2019年1月23日出院后復查血常規(guī)：PLT 489.00×109/L。2019年3月8日復查血常規(guī)：PLT 278.00×109/L；HBV M：抗-HBs 161.73 mIU/ml，抗-HBe 0.05 S/CO，抗-HBc 6.03 S/CO，余陰性；HBV DNA陰性；免疫功能三項：IgA 6.33 g/L，IgG 16.4 g/L，IgM 1.31 g/L?；颊吒喂δ堋⒀“寮癏BV M變化見表1和圖2。

2 討論

患者急性起病，有乏力、食欲減退、腹脹及尿黃，查體皮膚、鞏膜輕度黃染，肝功能ALT>50倍正常值上限，抗-HBc強陽性，HBeAg、抗-HBs有動態(tài)變化，既往雖有大量飲酒史，但入院前3個月體檢肝功能正常，且此次發(fā)病前飲酒量較前無增加，結合患者酶學特點，ALT>AST，ALT、AST升高大于GGT升高，不支持急性或慢性酒精性肝炎；患者化驗雖提示ANA及抗線粒體抗體陽性，但酶學特點不支持原發(fā)性膽汁性膽管炎表現(xiàn)，根據(jù)自身免疫性肝炎評分系統(tǒng)，評分為-2(1999年)或4分(2008年)，不支持原發(fā)性膽汁性膽管炎及自身免疫性肝炎診斷；檢查排除重疊甲型肝炎、丙型肝炎及戊型肝炎感染；患者入院體溫正常，無感染癥狀，不支持呼吸道感染所致肝功能異常；患者發(fā)病前未服藥及使用保健品，可排除藥物性肝損傷。結合患者病史及既往HBV M檢查，其急性乙型肝炎診斷成立。該患者為中年男性，既往無明確自身免疫性疾病，自身抗體情況不詳，若既往有潛在自身免疫性疾病，但血小板正常(入院前3個月體檢報告可說明)，很難解釋免疫性疾病或免疫因素所致血小板異常。此次發(fā)病血小板增多為自限性，且有明確急性乙型肝炎證據(jù)，不排除HBV感染誘發(fā)的自身免疫現(xiàn)象?；颊卟荒芙邮芨未┐蹋饰葱懈闻K穿刺病理學檢查。

研究[1-3]顯示，在HBV慢性感染導致的慢性乙型肝炎、肝硬化患者中，血小板數(shù)量均降低，其機制包括HBV的直接作用及免疫因素介導引起的血小板減少。但在肝癌患者中血小板數(shù)量增加。對于急性HBV感染與血小板的關系未有報道。本例患者突出的特點為血小板增高。血小板升高超過正常范圍，表明血小板生成增多，原因為反應性或骨髓增生性病變所致，即反應性血小板增多和原發(fā)性血小板增多。在原發(fā)性血小板增多中，可監(jiān)測到體細胞突變。該患者血液CALR基因突變檢測和MPL基因突變檢測均未檢測到突變；JAK2基因V617F突變檢測陰性，而上述3種突變占原發(fā)性血小板增多的78%，結合該患者血小板升高非長期，且自行恢復正常，故基本排除原發(fā)性血小板增多，考慮為反應性血小板增多。在反應性血小板增多的原因中，感染占第1位[4]。兒童呼吸道病毒感染者中，常見血小板增多病例，但機制不明[5-8]，其中呼吸道合胞病毒及巨細胞病毒感染繼發(fā)血小板增多高于其他病毒感染[9-11]。而成年人呼吸道病毒感染與血小板增多鮮有報道。

本例患者入院時無呼吸道感染癥狀及體征，以消化道癥狀及肝損傷為突出表現(xiàn)，既往體檢血小板正常，入院后多次查血小板進行性升高，此次血小板升高時間與患者出現(xiàn)消化道癥狀時間一致，血小板動態(tài)變化與急性乙型肝炎病程時間相仿，推測其血小板增多與急性HBV感染相關。在患者的外周血涂片及骨髓片中，血小板數(shù)目明顯增多，且骨髓片中巨核細胞數(shù)目增加，可見多種形態(tài)巨核細胞。巨核細胞受TPO調(diào)控。本例患者1月1日血小板最高，1月18日檢查TPO正常，考慮未捕捉到TPO的峰值時間。根據(jù)Kim等[12]文獻報道，即TPO出現(xiàn)較早，在病程的2～4 d即達峰，到血小板達峰時間已恢復正常，與本病例相符。Akaboshi等[13]報道的1例巨細胞病毒合并呼吸道合胞病毒感染的嬰幼兒所致血小板增多病例中認為血小板增高可能的機制是血清TPO和IL-6升高所引起，且TPO和IL-6被認為是最重要和最有效的血小板生成因子，IL-6通過TPO作用于血小板。炎癥性血小板增多癥被認為與IL-6水平升高有關。本文所報道的HBV感染引起繼發(fā)性血小板增多是否引發(fā)炎癥風暴導致IL-6升高從而刺激血小板數(shù)量增加，有待進一步證實。

表1 患者肝功能及血小板變化

在反應性血小板增多癥患者中，尤其是中重度血小板增多癥患者，纖維蛋白原及凝血酶活性雖有變化[14]，但鮮有血栓栓塞事件的報道，且多數(shù)文獻及資料[15-18]中普遍采取保守療法，除針對原發(fā)病治療外，不需要其他治療。該患者住院期間未發(fā)生血栓、嚴重出血、頭痛、頭暈、視物模糊、心悸、胸痛、紅斑肢痛及遠端感覺異常，針對急性乙型肝炎給予相應治療，患者血小板逐漸恢復正常。

本文報告了1例成年人急性乙型肝炎導致血小板增多，患者無呼吸道癥狀，無發(fā)熱，未做相關呼吸道病原學檢查，但有較充足的HBV感染證據(jù)，HBV與呼吸道病毒是否有類似引起血小板增高的機制有待進一步闡明，且尚需積累更多病例。

作者貢獻聲明：劉艷紅負責收集整理數(shù)據(jù)，資料分析，撰寫論文；趙燕穎負責擬定寫作思路，撰寫文章并最后定稿。