余佩和, 蘇 松, 陳 詩, 王錦程, 陳鑫培, 羅 德
西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 a.肝膽外科; b.甲狀腺外科, 四川 瀘州 646000
胰頭癌是一種發(fā)病隱匿、進(jìn)展快、預(yù)后極差的惡性腫瘤[1]。壺腹周圍癌惡性程度高,進(jìn)展快,解剖位置深,周圍毗鄰重要組織與血管,多數(shù)患者就診時(shí)病情已進(jìn)展到晚期[2]。胰十二指腸切除術(shù)(pancreaticoduodenectomy,PD)作為胰頭癌及壺腹周圍癌的主要外科治療方案,已被提出近一個(gè)世紀(jì)。對(duì)胰頭及壺腹周圍癌臨床病理學(xué)標(biāo)本的統(tǒng)計(jì)研究[3-4]表明,大多數(shù)患者未得到嚴(yán)格意義上的R0切除,導(dǎo)致術(shù)后復(fù)發(fā)率高。近年來,一種新的手術(shù)方式即胰十二指腸聯(lián)合全系膜切除術(shù)(total mesopancreas excision with pancreaticoduodenectomy,TMpE)開始在臨床應(yīng)用。目前對(duì)于TMpE與經(jīng)典PD的臨床對(duì)照研究較少,二者在術(shù)中情況、并發(fā)癥、術(shù)后效果等方面存在一定爭議。因此,本文擬通過Meta分析比較TMpE和PD治療胰頭癌及壺腹周圍癌的有效性與安全性,為臨床實(shí)踐提供參考。
1.1 文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Web of Science、Cochrane Library、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫。英文檢索詞包括:“mesopancreas”“total mesopancreas excision”“pancreaticoduodenectomy”“pancreatic head cancer”“periampullary carcinoma”。中文檢索詞包括:“胰腺系膜”“全系膜切除術(shù)”“胰十二指腸切除術(shù)”“胰腺癌”“壺腹周圍癌”。檢索時(shí)間為2007年1月-2020年1月。檢索到的文獻(xiàn)嚴(yán)格按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選,同時(shí)人工檢索所納入的研究及其參考文獻(xiàn),對(duì)于重復(fù)文獻(xiàn)取其中最新的一篇。
1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)
1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究類型為TMpE與PD治療胰頭癌及壺腹部周圍癌的臨床對(duì)照研究相關(guān)的所有中英文文獻(xiàn)。(2)研究對(duì)象經(jīng)術(shù)前影像及術(shù)后病理學(xué)確診為胰頭癌及壺腹周圍癌;患者一般情況較好,無合并其他惡性腫瘤;無影響預(yù)后的嚴(yán)重基礎(chǔ)疾?。恍姆喂δ芰己媚軌蚰褪苋?;肝功能Child-Pugh A級(jí),或Child-Pugh B級(jí)經(jīng)治療后可達(dá)到Child-Pugh A級(jí)。(3)干預(yù)措施包括TMpE、PD。(4)觀察指標(biāo)包括手術(shù)時(shí)間、失血量、淋巴結(jié)清掃數(shù)量、R0切除率、總體并發(fā)癥發(fā)生率、胰瘺發(fā)生率、膽漏發(fā)生率、術(shù)后腹腔感染率、胃延遲排空率、住院時(shí)間、1年生存率。
1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)明顯缺乏TMpE組;(2)干預(yù)措施及觀察指標(biāo)不符合本研究目的;(3)缺乏必要的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)或數(shù)據(jù)不全或無法從文獻(xiàn)中提取需要的數(shù)據(jù);(4)未描述TMpE組與PD組基礎(chǔ)情況或兩組差異明顯;(5)樣本量過少(<10);(6)個(gè)案、綜述以及基礎(chǔ)研究、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等。
1.3 資料提取 由2名評(píng)價(jià)者獨(dú)立進(jìn)行資料提取并交叉核對(duì), 如有分歧則通過雙方討論或征求第3位評(píng)論者的意見。數(shù)據(jù)不全時(shí),盡可能通過與通信作者聯(lián)系獲取。
1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià) 使用文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)量表(Newcastle-Ottowa scale,NOS) 分別從研究群體的選擇、研究小組的可比性和結(jié)果評(píng)估等3個(gè)方面對(duì)研究方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估,分?jǐn)?shù)≥5分表明該研究方法質(zhì)量較高[5]。
1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan5.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料用均數(shù)差(MD)為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量,計(jì)數(shù)資料用比值比(OR)為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量,各統(tǒng)計(jì)量均計(jì)算95%可信區(qū)間(95%CI),P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用Mantel-Haenszel檢驗(yàn)法,若I2≤50%,P≥0.1則各研究間無明顯異質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型;若I2>50%,P<0.1則各研究間存在異質(zhì)性,采用隨機(jī)效應(yīng)模型;對(duì)有高度異質(zhì)性的結(jié)局指標(biāo)(手術(shù)時(shí)間、術(shù)中失血量、住院時(shí)間)進(jìn)行敏感性分析,采用逐一排除法,剔除權(quán)重最輕、最重或者標(biāo)準(zhǔn)差變化較大的研究,以檢驗(yàn)相關(guān)結(jié)果的穩(wěn)定性。
2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及質(zhì)量評(píng)價(jià) 共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)509篇,剔除重復(fù)文獻(xiàn)381篇,通過閱讀標(biāo)題及摘要剔除文獻(xiàn)119篇,對(duì)余下9篇文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀后剔除2篇非對(duì)照研究和2篇綜述。最終納入5篇文獻(xiàn)[6-10],均為回顧性隊(duì)列研究(RCS),總樣本量為358例(TMpE組188例,PD組170例)。文獻(xiàn)篩選流程見圖1,納入文獻(xiàn)基本特征見表1。5篇隊(duì)列研究的NOS評(píng)分均≥5分,均為較高質(zhì)量文獻(xiàn)。
表1 納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)
2.2 Meta分析結(jié)果
2.2.1 手術(shù)時(shí)間 納入文獻(xiàn)中有3篇[6,8,10]報(bào)道了手術(shù)時(shí)間,各研究間存在異質(zhì)性(I2=63%,P=0.07),故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示,TMpE組與PD組手術(shù)時(shí)間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=7.74,95%CI:-42.84~58.33,P=0.76)(圖2a)。采用逐一排除文獻(xiàn)法分析可能的異質(zhì)性來源,當(dāng)排除Xu等[8]研究后,異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯著下降(I2=0,P=0.57),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析,結(jié)果顯示兩組的手術(shù)時(shí)間差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=36.57,95%CI:-2.05~75.19,P=0.06)(圖2b)。敏感性分析提示Meta分析結(jié)果穩(wěn)健。
2.2.2 術(shù)中失血量 3篇文獻(xiàn)[6,8,10]報(bào)道了術(shù)中失血量,各研究間存在異質(zhì)性(I2=58%,P=0.09),故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析,結(jié)果顯示,TMpE組與PD組相比,術(shù)中失血量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-45.89,95%CI:-198.19~106.41,P=0.55)(圖3a)。采用逐一排除文獻(xiàn)法分析可能的異質(zhì)性來源,當(dāng)排除Kawabata等[6]研究后,異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果下降(I2=50%,P=0.16),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析,結(jié)果顯示兩組術(shù)中失血量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-21.75,95%CI:-104.21~60.72,P=0.61)(圖3b)。敏感性分析提示Meta分析結(jié)果可靠。
2.2.3 淋巴結(jié)清掃數(shù)量 3篇文獻(xiàn)[6,8,10]報(bào)道了淋巴結(jié)清掃數(shù)量,各研究間無異質(zhì)性(I2=48%,P=0.15),故采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示,TMpE組淋巴結(jié)清掃數(shù)量多于PD組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=5.14,95%CI:4.16~6.13,P<0.001)(圖4)。
2.2.4 R0切除率 納入文獻(xiàn)中有3篇文獻(xiàn)[6-8]報(bào)道了R0切除率,各研究間無異質(zhì)性(I2=12%,P=0.32),故采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示,TMpE組R0切除率顯著高于PD組(OR=2.89,95%CI:1.30~6.43,P=0.009)(圖5)。
2.2.5 手術(shù)總體并發(fā)癥發(fā)生率
5篇文獻(xiàn)[6-10]分析了術(shù)后并發(fā)癥,各研究間存在一定異質(zhì)性(I2=55%,P=0.06),故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示,兩組手術(shù)總體并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.51,95%CI:0.76~2.98,P=0.24)(圖6)。
2.2.5.1 術(shù)后胰瘺發(fā)生率 5篇文獻(xiàn)[6-10]報(bào)道了術(shù)后胰瘺,各研究間不存在異質(zhì)性(I2=20%,P=0.29),故采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示,TMpE組胰瘺發(fā)生率高于PD組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.69,95%CI:1.03~2.78,P=0.04)(圖7)。
2.2.5.2 術(shù)后膽漏發(fā)生率 3篇文獻(xiàn)[6,9-10]報(bào)道了膽漏發(fā)生率,各研究間無異質(zhì)性(I2=0,P=0.42),故采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示,兩組膽漏發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.08,95%CI:0.27~4.23,P=0.92)(圖8)。
2.2.5.3 術(shù)后腹腔感染發(fā)生率 4篇文獻(xiàn)[6-7,9-10]報(bào)道了術(shù)后腹腔感染,各研究間無異質(zhì)性(I2=0,P=0.40),故采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示,兩組腹腔感染發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.96,95%CI:0.40~2.26,P=0.92)(圖9)。
2.2.5.4 胃排空延遲 3篇文獻(xiàn)[6-7,10]報(bào)道了胃排空延遲,各研究間無異質(zhì)性(I2=0,P=0.49),故采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示,兩組胃排空延遲發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.41,95%CI:0.33~5.95,P=0.64)(圖10)。
2.2.6 住院時(shí)間 3篇文獻(xiàn)[6,8,10]報(bào)道了住院時(shí)間,各研究間存在異質(zhì)性(I2=78%,P=0.01),故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示,TMpE組住院時(shí)間與PD組相比,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-4.62,95%CI:-16.60~7.36,P=0.45)(圖11a)。采用逐一排除文獻(xiàn)法分析可能的異質(zhì)性來源,當(dāng)排除Kawabata等[6]研究后,異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果下降(I2=43%,P=0.18),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析,結(jié)果顯示兩組的住院時(shí)間差異仍無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=1.68,95%CI:-2.88~6.24,P=0.47)(圖11b)。敏感性分析提示Meta分析結(jié)果穩(wěn)健。
2.2.7 1年生存率 4篇文獻(xiàn)[6-9]報(bào)道了1年生存率,各研究間無異質(zhì)性(I2=0,P=0.44),故采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示,TMpE組1年生存率明顯高于PD組(OR=2.60,95%CI:1.45~4.69,P=0.001)(圖12)。
胰頭癌的發(fā)病率逐年上升,手術(shù)是其唯一根治方式,腫瘤是否完整切除決定了患者遠(yuǎn)期生存率[11]。由于胰頭癌早期即可出現(xiàn)周圍血管、膽管及臟器浸潤,并且可沿胰腺系膜內(nèi)的神經(jīng)、淋巴組織浸潤轉(zhuǎn)移,進(jìn)而導(dǎo)致傳統(tǒng)的PD難以保證完整的切緣陰性,術(shù)后局部復(fù)發(fā)率極高。對(duì)手術(shù)切除標(biāo)本行病理研究[11-13]結(jié)果顯示,至少60%患者未接受嚴(yán)格意義上的R0切除。據(jù)文獻(xiàn)[14]報(bào)道胰頭癌術(shù)后1年和2年復(fù)發(fā)率分別高達(dá)60%和80%。壺腹周圍癌是指起源于壺腹部2 cm以內(nèi)的惡性腫瘤,既往認(rèn)為黃疸是該疾病最早出現(xiàn)的癥狀,就診時(shí)多為疾病早期階段,但臨床實(shí)踐表明,患者出現(xiàn)黃疸等癥狀時(shí)常已屬中晚期[2]。切緣陽性、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和神經(jīng)侵犯是壺腹周圍癌PD術(shù)后患者預(yù)后差的危險(xiǎn)因素[15]。能否達(dá)到R0切除亦是保證壺腹周圍癌遠(yuǎn)期生存率的重要因素。
基于大多數(shù)患者未能行嚴(yán)格的R0切除,術(shù)后復(fù)發(fā)率較高,近年來TMpE被提出。目前TMpE與經(jīng)典PD的爭議主要集中于手術(shù)操作,如手術(shù)時(shí)間、術(shù)中失血量等,以及術(shù)后近期并發(fā)癥發(fā)生率、遠(yuǎn)期生存率等方面。
本研究結(jié)果顯示,在切除范圍更大的情況下,TMpE與PD相比手術(shù)時(shí)間并未延長,術(shù)中失血量也無明顯增加,這可能與近年來外科解剖、縫合水平提高有關(guān),為TMpE的安全開展提供了依據(jù)。納入文獻(xiàn)中3篇[6,8,10]匯報(bào)了淋巴結(jié)清掃數(shù)量,分析結(jié)果顯示TMpE在淋巴結(jié)清掃數(shù)量上較PD增加,這也是在切除范圍更大情況下的預(yù)期結(jié)果。3篇[6-8]文獻(xiàn)匯報(bào)了R0切除率,結(jié)果顯示TMpE較傳統(tǒng)PD具有更高的R0切除率(OR=2.89,95%CI:1.30~6.43,P=0.009),由此證明無論是在解剖層面還是臨床實(shí)踐中,TMpE均具有一定優(yōu)勢。
PD術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥包括腹腔感染、胃排空延遲、胰瘺等[16-18]。本研究結(jié)果表明,在胃排空延遲與腹腔感染發(fā)生率方面,TMpE與PD相比無明顯差異。納入的所有文獻(xiàn)均描述了胰瘺,其中4篇文獻(xiàn)[6-8,10]認(rèn)為兩種術(shù)式之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,在納入徐云柯等[9]研究數(shù)據(jù)后,TMpE的胰瘺發(fā)生率明顯高于PD(OR=1.69,95%CI:1.03~2.78,P=0.04)。以往認(rèn)為殘余胰腺質(zhì)地及胰管直徑<3 mm是PD術(shù)后胰瘺高危因素[19],考慮本研究納入樣本量有限且均為回顧性分析,故在胰瘺發(fā)生率方面需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行研究。本研究結(jié)果顯示,TMpE與PD兩組膽漏以及總并發(fā)癥發(fā)生率相比,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;兩種術(shù)式在住院時(shí)間上也無明顯區(qū)別,因此TMpE不會(huì)給患者帶來額外的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。
基于胰頭癌及壺腹周圍癌的生物學(xué)特性,二者術(shù)后生存率均較低,因此亟待尋找新的臨床解決方案。本研究分析結(jié)果提示TMpE術(shù)后1年生存率顯著高于傳統(tǒng)PD(OR=2.60,95%CI:1.45~4.69,P=0.001)。
由于不存在解剖學(xué)邊界,本研究納入的文獻(xiàn)在胰腺全系膜邊界界定方面有所差異。Kawabata等[6]將胰腺全系膜定義為胰頭及鉤突部與腸系膜上動(dòng)脈之間的軟組織,包括胰十二指腸下動(dòng)脈和Treitz筋膜腹側(cè)的淋巴、神經(jīng)、血管以及腸系膜上動(dòng)脈左側(cè)組織、十二指腸第三部、第四部系膜以及近端空腸系膜,Aimoto等[7]研究中的定義與其相近。Xu等[8]定義的標(biāo)準(zhǔn)全系膜切除范圍是以肝總動(dòng)脈為上界,十二指腸下緣為下界,前界為門靜脈及腸系膜上靜脈后壁,后界為胰十二指腸背側(cè)融合筋膜,內(nèi)界為腹腔動(dòng)脈干與腸系膜上動(dòng)脈中點(diǎn)連線。徐云柯等[9]和張迪[10]定義的胰腺全系膜切除范圍相似,其上界為腹主動(dòng)脈起始上方2 cm處,下界為腸系膜下動(dòng)脈起始部,腸系膜上靜脈及門靜脈后壁為前界,腹主動(dòng)脈及下腔靜脈表面為后界,腸系膜上動(dòng)脈及腹主動(dòng)脈干右緣為內(nèi)界。相比之下,傳統(tǒng)的PD僅切除胰頭、胰腺鉤突、十二指腸、近端空腸、膽囊、遠(yuǎn)端膽管及遠(yuǎn)端胃。
綜上所述,TMpE用于胰頭癌及壺腹周圍癌治療是安全可行的。與傳統(tǒng)PD相比,TMpE可明顯提高R0切除率、淋巴結(jié)清掃數(shù)量及術(shù)后1年生存率,且患者手術(shù)時(shí)間、術(shù)中失血量、住院時(shí)間、術(shù)后總并發(fā)癥發(fā)生率均未增加。但為進(jìn)一步評(píng)價(jià)TMpE對(duì)胰頭癌及壺腹周圍癌的治療效果,仍需要高質(zhì)量的大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。
本研究存在以下局限性:(1)僅檢索了公開發(fā)表的中英文文獻(xiàn),可能錯(cuò)過一些其他語言發(fā)表的相關(guān)研究;(2)總體樣本量相對(duì)較??;(3)所納入研究均為回顧性分析,由于患者并未隨機(jī)入組,可能導(dǎo)致選擇偏倚致使兩組患者術(shù)前基線水平不一致;(4)胰腺全系膜的范圍認(rèn)定仍需要學(xué)界的進(jìn)一步研究。