誘導(dǎo)多能干細(xì)胞治療帕金森病的故事

金光洙在7年前打開喬治·洛佩茲郵件的決定開啟了這一傳奇故事。

從波士頓的達(dá)納-法伯癌癥研究所出發(fā)，奔赴曼哈頓的威爾康奈爾醫(yī)學(xué)中心，需要走多長距離，花多久時間呢？如果打開地圖軟件搜索，你會發(fā)現(xiàn)自駕前往得趕330公里以上的路，用公共交通則要面對400多公里的里程，二者的平均耗時分別為4小時和5個多鐘頭。不過急救車與私人飛機(jī)的使用可以把總路程縮減到300公里，耗時也大大減少，而這種不計成本的選項一般只會在緊急醫(yī)療援助服務(wù)過程中出現(xiàn)。

2017年夏末的一個午夜，4位研究人員展開了一項需要與時間競逐，且醫(yī)學(xué)史上前所未有的實(shí)驗性手術(shù)。這項手術(shù)的考驗是他們必須在8小時內(nèi)完成對特定細(xì)胞的提取、測試，然后從達(dá)納-法伯癌癥研究所運(yùn)送至曼哈頓的手術(shù)地點(diǎn)；如果超時，細(xì)胞就會于中途死亡。所謂的前所未有在于這些細(xì)胞提取自患者皮膚的干細(xì)胞，通過實(shí)驗室培養(yǎng)而獲得的新生腦細(xì)胞，他們要用其替換帕金森病患者功能異常的腦細(xì)胞——此種顛覆性的移植手術(shù)是當(dāng)時的大膽首創(chuàng)。

幾位首創(chuàng)者對手術(shù)有這樣的預(yù)期：這些特別的腦細(xì)胞們可以像原本就存活在患者大腦的細(xì)胞一樣完全融入，幫助病患永久恢復(fù)正常行走和運(yùn)動的能力。倘若目標(biāo)達(dá)成，那么人類就能期待以“病情永久性好轉(zhuǎn)”的形式攻克這個目前似乎讓我們無計可施的頑疾。

美國馬薩諸塞州麥克萊恩醫(yī)院的干細(xì)胞生物學(xué)家宋彬是第一環(huán)節(jié)的操作者，她搭乘電梯來到位于達(dá)納-法伯癌癥研究所11樓。借助細(xì)胞制造設(shè)備完成了時長6小時的細(xì)胞提取和測試，技術(shù)人員把正生產(chǎn)著多巴胺的它們放入無菌瓶，塞入4℃的冷藏器里，最后轉(zhuǎn)到宋彬手中。她帶著希望飛奔至待命的救護(hù)車上。

要知道他們已經(jīng)耗費(fèi)了6個小時，冷藏器里的細(xì)胞可能活不過2個鐘頭。接下來，救護(hù)車趕到32公里外的漢斯康菲爾德機(jī)場與馬薩諸塞州綜合醫(yī)院神經(jīng)外科醫(yī)師，以及宋所在的實(shí)驗室的負(fù)責(zé)人、干細(xì)胞生物學(xué)家金光洙（Kwang-Soo Kim）會合，搭私人飛機(jī)比奇-400飛往目的地。留給這個團(tuán)隊的時間不多——他們登機(jī)之時就落后于預(yù)定時間表，更糟糕的是他們在途中還迷路了；而在抵達(dá)泰特波羅機(jī)場后，麻煩又出現(xiàn)了：救護(hù)車司機(jī)拒絕打開警笛，因為除非患者的生命健康處于危險之中，否則這樣做是違反州法律的。

他比原計劃晚了2個小時才趕到目的地。金光洙把冷藏器交給醫(yī)學(xué)中心的工作人員，后者又將其帶給了手術(shù)區(qū)域的技術(shù)人員。他們把這些腦細(xì)胞吸入了注射器，金發(fā)現(xiàn)它們已形成團(tuán)塊——這意味著手術(shù)已經(jīng)失敗了，因為這樣形態(tài)的細(xì)胞是沒用的。

不過好在上面所敘述的全部都只是演練。真正的手術(shù)在一個月后進(jìn)行?！斑@類失敗就是我們需要反復(fù)操練流程的原因?！苯鹑绱苏f道。

一個月后，正式的移植手術(shù)即將展開。金等人的這個研究了十年的重大醫(yī)療項目卻在臨門一腳之際橫生枝節(jié)——有消息稱，漢斯康菲爾德機(jī)場將在9月5日，也就是手術(shù)當(dāng)天關(guān)閉。他們不得不選擇更為繁忙的洛根國際機(jī)場作為飛往紐約的出發(fā)地。

保存著細(xì)胞的冷藏器在上午6：30抵達(dá)威爾康奈爾醫(yī)學(xué)中心。技術(shù)人員小心地將細(xì)胞吸到注射器中——這一次，它們沒有再形成塊狀。宋彬?qū)⒆⑸淦黠w速遞送至在外科手術(shù)室等待的神經(jīng)外科醫(yī)師和患者。

2018年末，有新聞報道稱，日本的外科醫(yī)生于當(dāng)年10月進(jìn)行了全球第一次用皮膚細(xì)胞替代腦細(xì)胞治療帕金森病的移植手術(shù)，但實(shí)際上金等人比他們早一年就實(shí)現(xiàn)了此創(chuàng)舉。當(dāng)很多干細(xì)胞生物學(xué)家聽說有日本研究團(tuán)隊以外的團(tuán)隊也完成了這種手術(shù)，都猜不出是誰，在什么時候?qū)嵤┑摹?/p>

帕金森病基金會（當(dāng)時該基金會沒有參與這項工作）的首席科學(xué)官詹姆斯·貝克（James Beck）說道：“我們知道這個領(lǐng)域應(yīng)該往哪里前進(jìn)。此類移植手術(shù)或許就是帕金森病研究領(lǐng)域的未來?！?/p>

洛佩茲的200萬美元支票資助了金等人的早期實(shí)驗

“我愿意資助這項工作”

金光洙在2013年5月2日翻閱收件箱時發(fā)現(xiàn)了一段來自喬治·洛佩茲（George Lopez）的神秘告白：“我愿意為這項研究提供資金。只要能大大加快其進(jìn)程，掏多少錢都行……我希望人類早日從這項工作中獲益……”洛佩茲稱贊金光洙有關(guān)帕金森病干細(xì)胞療法的研究，認(rèn)為這是他所遇到的“最有希望的”研究。

金很快了解到了洛佩茲的處境。這個出手豪爽的中年富翁于近十年前被診斷出患有帕金森病。

據(jù)估計，美國每年約100萬人給自己做帕金森疾病診斷，其中有6萬人會被確診。帕金森病是遺傳因素和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果，不過其直接誘因為中腦產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元丟失。該神經(jīng)元位于大腦黑質(zhì)中，并被投射到背側(cè)紋狀體內(nèi)，這串神經(jīng)通路控制著人體的運(yùn)動。當(dāng)多巴胺細(xì)胞死亡時，患者會顫抖，感到僵硬，且行走困難。在最糟糕的情況下，他們必須坐在輪椅上，無法進(jìn)行洗澡、進(jìn)食或等自理活動。

洛佩茲曾經(jīng)是一名內(nèi)科醫(yī)師。不過在自己的一名病人因靜脈注射（簡稱IV）意外斷開連接而死亡后，他就停止了這段職業(yè)生涯——盡管他依然會在你初次見他時對你說“叫我醫(yī)生”。1984年，他在自己家附近的圣克萊門特創(chuàng)立了ICU Medical，該公司生產(chǎn)包括導(dǎo)管和可用于化療的IV系統(tǒng)在內(nèi)的醫(yī)療設(shè)備。洛佩茲還發(fā)明了ClickLock——它能將IV組件固定于適當(dāng)位置，防止重蹈此前IV斷開連接的覆轍。一種名為“戴安娜”（以于2006年圣誕節(jié)前夕因乳腺癌去世的妻子名字命名）的安全混合強(qiáng)力藥物的裝置也是他的杰作。

洛佩茲酷愛運(yùn)動。他經(jīng)常騎自行車和游泳，也贏得過潛水魚獵錦標(biāo)賽。 在被確診之后，他“變得非常沮喪”。洛佩茲說：“所有遭受帕金森病折磨的人都像囚犯一樣被困鎖于身體中。我覺得如果宇宙存在公平，自己就不應(yīng)該因此受苦，但這當(dāng)然是不存在的。”

洛佩茲開始服用標(biāo)準(zhǔn)的帕金森病治療藥物——卡比多巴、左旋多巴和羅替戈汀等，以此補(bǔ)償大腦中的多巴胺缺失。但這些藥物最終停止了作用。他的顫抖情況在惡化，行走能力也在變糟。到2013年，洛佩茲知道自己危險了。

他決定不再消極被動。他的神經(jīng)科醫(yī)生告訴他，最有希望治愈此疾病的方式是干細(xì)胞療法。這位醫(yī)生恰巧有一張要在4月的波士頓舉行的“干細(xì)胞峰會”的議程。洛佩茲說道：“從發(fā)言人名單和他們神秘的頭銜來看，此峰會似乎并不適合膽小的人?！辈贿^他還是掏了3 000美元的注冊費(fèi)飛至東部。

在難以理解的技術(shù)演講海洋中，金光洙的內(nèi)容脫穎而出。他描述了以患者皮膚細(xì)胞為基礎(chǔ)創(chuàng)建特定中腦多巴胺神經(jīng)元的方法。洛佩茲認(rèn)為金的研究值得深入了解，不過當(dāng)他試圖在中場休息尋找這位科學(xué)家時，他“失蹤”了。

失蹤的原因是金作為麥克萊恩醫(yī)院分子神經(jīng)生物學(xué)實(shí)驗室的負(fù)責(zé)人，在關(guān)鍵實(shí)驗尚未完成的情況下提前回去做研究了。另外，他也正在琢磨申請資助。美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）在2011年和2012年，曾通過5個總額達(dá)110萬美元的項目資助該研究，但迫于自身的預(yù)算壓力，資助金額縮減到了33.5萬美元。

他對必須解雇實(shí)驗室工作人員感到沮喪，尤其是當(dāng)他比以往任何時候都更接近實(shí)現(xiàn)自己目標(biāo)之時。

不斷接近目標(biāo)

人們首次將多巴胺神經(jīng)元移植給帕金森病患者發(fā)生于20世紀(jì)80年代后期。外科醫(yī)生使用了流產(chǎn)胎兒大腦內(nèi)的神經(jīng)元，但他們中有很多人認(rèn)為這是不道德的。盡管不少帕金森病患者都接受了此類移植，但其益處以及是否需要長期服用免疫抑制以防止異物排斥的問題，一直都沒被搞清楚。另外需要說明的是，大多數(shù)移植的細(xì)胞似乎都死亡了。

像很多同行一樣，金認(rèn)為干細(xì)胞的來源不應(yīng)該是胎兒，也不應(yīng)該是胚胎干細(xì)胞，而應(yīng)該是患者自己的細(xì)胞。2009年，他發(fā)表了一篇備受贊譽(yù)的論文，描述了如何安全地將成年人的成纖維細(xì)胞（皮膚結(jié)締組織細(xì)胞）轉(zhuǎn)化為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPS）。iPS細(xì)胞幾乎可以像胚胎干細(xì)胞一樣，能夠轉(zhuǎn)化為人體的任何分化細(xì)胞——肌肉細(xì)胞、心臟細(xì)胞、肝臟細(xì)胞和腦細(xì)胞等。

從發(fā)展角度講，當(dāng)細(xì)胞回到干細(xì)胞狀態(tài)時，我們所要做的其實(shí)只是一點(diǎn)營養(yǎng)素和其他生化物質(zhì)形式的促進(jìn)而已——使那些iPS細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槿梭w的任何特定細(xì)胞，例如，產(chǎn)生神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺的神經(jīng)元。

最初的iPS細(xì)胞方法學(xué)曾幫助其發(fā)明者山中伸彌（Shinya Yamanaka）獲得了2012年的諾貝爾獎。山中伸彌通過這套方法，利用標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗室病毒將“重編程基因”運(yùn)送到了成纖維細(xì)胞中。不過一些科學(xué)家擔(dān)心這些基因可能會落在細(xì)胞染色體的錯誤位置上，并于無意中使抑癌基因失活，或激活致癌基因。金認(rèn)為必須放棄山中所用的病毒載體：“如果將這些細(xì)胞用于治療，那將是一場災(zāi)難。”

經(jīng)過多年的反復(fù)試驗，他在2009年的一篇論文中報告說，自己已經(jīng)在大腸桿菌體內(nèi)制備出了4個山中因子（Yamanaka factors），將它們純化并附著在一個小分子上。這個分子實(shí)際上是一種肽，像藏著奧德修斯的木馬穿過特洛伊城墻一樣穿透了細(xì)胞。

其他同行認(rèn)為金的方法只是解決問題的一種方案。斯克里普斯研究所的干細(xì)胞生物學(xué)家珍妮·洛林（Jeanne Loring）表示：“他聲稱自己的技術(shù)方案比使用病毒的更安全，這已經(jīng)使我惱火了一段時間?！?幾年后，她和同事在2016年的一項研究中得出結(jié)論：山中法“沒有像金所聲稱的那樣誘發(fā)突變”。

盡管存有疑問，金還是繼續(xù)前進(jìn)。但在試圖擴(kuò)大iPS細(xì)胞的生產(chǎn)規(guī)模時，他發(fā)現(xiàn)一旦這么做，大腸桿菌就只能產(chǎn)生山中因子4個中的2個。“這完全是死路一條，”金說道，“在2009年發(fā)表論文后，我收到了數(shù)百封電子郵件，祝賀我：'哦，您解決了這個問題！’但是我無法使其效率足夠高。那是一場災(zāi)難?！?/p>

要使該流程在商業(yè)級標(biāo)準(zhǔn)上運(yùn)行，將需要一個工業(yè)級規(guī)模的實(shí)驗室和一個技術(shù)員隊伍，但金沒有。那正是他收到洛佩茲電子郵件時面臨的困境。

金一開始以為這是個惡作劇，后來仔細(xì)想了想——這個家伙花了數(shù)千美元參加干細(xì)胞會議，或許不是騙局。

第二天，金回復(fù)并感謝了洛佩茲的關(guān)注。他們決定在麥克萊恩醫(yī)院見面。洛佩茲在那兒再次詢問金，若想盡快對患者進(jìn)行研究需要什么。“ 100萬美元或200萬美元?！苯鸹卮鸬?。

時至今日，洛佩茲仍不知道當(dāng)時金是不是憑空想出來的這兩個數(shù)字。但洛佩茲還是掏出了支票簿，向麥克萊恩開了一張200萬美元的支票。金本以為他會變卦，可最終劇情并沒有反轉(zhuǎn)。

在洛佩茲的資助下，金雇用了更多實(shí)驗室?guī)椭涌鞂?shí)驗速度。他和他的團(tuán)隊克服了阻礙iPS細(xì)胞配方擴(kuò)大規(guī)模的障礙。（金已經(jīng)就此獲得了多項專利。）至關(guān)重要的是，他手里的干細(xì)胞很容易就能變成中腦多巴胺神經(jīng)元。金成了洛佩茲未來生活的希望。

金知道要為帕金森病患者提供切實(shí)幫助需要數(shù)千萬個多巴胺神經(jīng)元。而將未分化的iPS細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槎喟桶飞窠?jīng)元的方法實(shí)際上不完美——剩余的iPS細(xì)胞可能會轉(zhuǎn)化為腫瘤細(xì)胞。

“即使經(jīng)過2～3周的分化，仍然會有未分化的細(xì)胞?！苯鹫f道，“如果他將99.9%的iPS細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槎喟桶飞窠?jīng)元，那就會留下10 000個iPS細(xì)胞；轉(zhuǎn)化率達(dá)到99.99%的話，也將留下1 000個殘余。我們意識到需要全部轉(zhuǎn)化?！?/p>

那意味著他們需要找到一個殺手。金的韓國同事在化合物數(shù)據(jù)庫苦尋能靶向凋亡抑制基因（Survivin，在iPS細(xì)胞中含量很高）的分子。結(jié)果令人振奮——他們找到了一種名為槲皮素的中草藥化合物。金在他的iPS細(xì)胞上測試了此物質(zhì)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)“如果用槲皮素對處于分化過程中的細(xì)胞進(jìn)行一次12小時的處理，那些未分化干細(xì)胞的就會被完全去除”。

有了這些基礎(chǔ)，就可以開始考慮將細(xì)胞移植入患者大腦了。

最好的神經(jīng)外科醫(yī)師加入

洛佩茲表示，盡管他給金的第一封電子郵件表達(dá)了自己要做金的第一位新療法嘗試者的意愿，但實(shí)際上他在扔出大額支票時并無郵件里的想法?！拔覒岩伤懿荒茏銐蚩斓貛Ыo我完美方案。”

不過金的進(jìn)度打消了洛佩茲的疑惑。他在知道槲皮素大顯神威后決定立刻打個電話。洛佩茲曾于2014年底問自己的神經(jīng)科醫(yī)生：“誰是您認(rèn)識的最好的神經(jīng)外科醫(yī)師？”后者的回答是杰弗里·史威哲（Jeffrey Schweitzer）。

洛佩茲在位于圣地亞哥的診所找到了史威哲。“您覺得成為治愈帕金森病的神經(jīng)外科醫(yī)生怎么樣？”

“你是誰？！”史威哲在聽完洛佩茲的自我介紹后答應(yīng)過幾天電話回復(fù)他。不過20分鐘后，洛佩茲的電話就響了。根據(jù)洛佩茲拼湊出的關(guān)于金光洙研究的大體情況后，心里有數(shù)的史威哲決定：“我參加。”

金繼續(xù)制造干細(xì)胞，測試它們的突變，然后將它們轉(zhuǎn)化為多巴胺神經(jīng)元。他將這些化合物注射到了100多只老鼠的大腦中——這些老鼠自己的多巴胺生成細(xì)胞已被神經(jīng)毒素清除。金于2016年表示這些實(shí)驗“證明移植的細(xì)胞可以正常運(yùn)轉(zhuǎn)”，能夠治療老鼠的帕金森病。

不過雖然成功越來越近，但留給洛佩茲的等待時間也越來越少。很早就中斷潛水魚獵生涯，收起心愛山地車的他，在2016年的病況是“需要努力地把自己從椅子上抬起來”。

醫(yī)療團(tuán)隊在這段時間內(nèi)成形了。史威哲于2017年聘請了神經(jīng)病學(xué)家托德·赫林頓（Todd Herrington）進(jìn)入自己團(tuán)隊；之后又在全國范圍招兵買馬加入自己位于波士頓的醫(yī)院。在2017年搬到麻省理工學(xué)院的著名神經(jīng)外科醫(yī)生鮑勃·卡特（Bob Carter）后來也成為史威哲在加州大學(xué)圣地亞哥分校的‘戰(zhàn)友’。

他們討論了在醫(yī)療法規(guī)寬松的國家進(jìn)行手術(shù)的問題，辯論了應(yīng)該告訴美國食品藥品監(jiān)管局（FDA）哪些內(nèi)容，還與律師探討；他們使用洛佩茲的資助聘用了前FDA副局長作為咨詢顧問。這位前FDA副局長告訴他們要把這個項目真正落實(shí)，光是文書方面的工作以及收集細(xì)胞數(shù)據(jù)，就需要花費(fèi)他們5年時間和500萬美元。

在整個團(tuán)隊的努力下，至2017年1月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了他們所提交的長達(dá)2 500頁的“同情使用”協(xié)議，為這項研究開了綠燈。

他們當(dāng)時有一位志愿者——史威哲和其他醫(yī)生都認(rèn)為他是該手術(shù)的好人選。另一方面，洛佩茲是可以接受由自身成纖維細(xì)胞培養(yǎng)而來的腦細(xì)胞的。金解釋說，有著醫(yī)學(xué)背景的洛佩茲了解這種療法的潛在風(fēng)險，但“他想成為第一位患者”。

看起來萬事俱備了，但還有最后一個障礙。史威哲懷疑過硬的器械會導(dǎo)致細(xì)胞移植失敗，就開發(fā)了一種新設(shè)備。他指出，“你需要一個能將細(xì)胞遞送到精確位置，且不會擠壓細(xì)胞的針。然而，在以前的一些細(xì)胞療法中，超過90%的細(xì)胞在移植后不久就死亡了，這可能是因為針頭一股腦把細(xì)胞猛地推入了大腦，使它們無法獲得氧氣或營養(yǎng)”。

史威哲與制造商合作開發(fā)出的電動注射器可以“防止細(xì)胞在針頭底部猛沖出來，而讓它們在針頭被拔出的過程中落在目標(biāo)處”。該注射器每分鐘能把2微升細(xì)胞擠到針頭插入目標(biāo)時所形成的管道中。當(dāng)他們在大鼠和豬的大腦內(nèi)嘗試這一套時，他們發(fā)現(xiàn)所形成的一串細(xì)胞能良好吸收營養(yǎng)和氧氣。

只剩一個問題——將針刺入患者頭骨的設(shè)備不適用于馬薩諸塞州綜合醫(yī)院的成像設(shè)備。醫(yī)院可以購買新設(shè)備，但要用幾個月的時間培訓(xùn)操作者。當(dāng)然，團(tuán)隊也可以要求FDA批準(zhǔn)使用標(biāo)準(zhǔn)針頭而非史威哲的針頭，但這也需要花費(fèi)數(shù)月時間。金有更好的解決方案。他給威爾康奈爾醫(yī)學(xué)中心的一位前同事打電話，這位同事有他們需要的設(shè)備，并愿意讓外科醫(yī)生在那里給洛佩茲做腦細(xì)胞移植手術(shù)。

這意味著手術(shù)當(dāng)天需要完成從達(dá)納-法伯的細(xì)胞生產(chǎn)基地到洛佩茲手術(shù)地的長途奔襲。

那天早上，一組外科醫(yī)生在工作站建立了洛佩茲大腦的MRI和CT圖像，用以指導(dǎo)神經(jīng)導(dǎo)航。洛佩茲處于麻醉睡眠中，頭部被固定在Leksell立體定向系統(tǒng)上。這時康奈爾大學(xué)的神經(jīng)外科醫(yī)師邁克爾·卡普利特（Michael Kaplitt）進(jìn)來，在史威哲和團(tuán)隊其他成員的注視下，對洛佩茲的頭骨（發(fā)際線后約2.5厘米，大腦中心左側(cè)約1.3厘米的位置）進(jìn)行鉆孔操作。

卡普利特抓住預(yù)裝有合計400萬個多巴胺細(xì)胞的3個注射器中的第一個，慢慢將其推入與機(jī)體運(yùn)動相關(guān)的殼核中。然后，他將注射器撤回，同時小心地松開了柱塞，留下了一小串細(xì)胞——恰好是史威哲所希望的那一串細(xì)胞。

漫步到時代廣場

洛佩茲在接受了長達(dá)4個小時的手術(shù)后幾乎沒再回過醫(yī)院病床。他感到自己的肌肉越來越強(qiáng)，顫抖消失了。他揚(yáng)言要與自己的醫(yī)生摔跤。之后，他告訴私人助理自己想離開醫(yī)院去散散步。洛佩茲回憶道：“那是一種回歸正常的感覺?！?/p>

洛佩茲在兒子和助理的陪伴下走了3公里多的路程來到時代廣場，感受著無云晴空，宜人溫度，以及吹動百老匯遮陽篷的微風(fēng)。能產(chǎn)生多巴胺的新神經(jīng)元在洛佩茲腦中不過待了幾小時，他卻已感覺到了一種近乎登仙的飄然暢快。

但正是這種描述使他的醫(yī)生感到不安。一年后，當(dāng)洛佩茲和他的醫(yī)生們重新敘述了這種神奇感覺時，卡特的態(tài)度是：他不懷疑洛佩茲所說的良好感覺，但對“是手術(shù)實(shí)現(xiàn)了這種良好感覺”的判斷持保留意見。

麥克萊恩醫(yī)院的生物學(xué)家金光洙

卡特認(rèn)為，一方面，簡單地在大腦紋狀體中亂投放物質(zhì)可能引起多巴胺釋放，這可以在短期內(nèi)緩解帕金森病的癥狀；另一方面，將針刺入大腦會殺死細(xì)胞，那些細(xì)胞在處于死亡邊緣時通常會一次釋放出全部多巴胺，也可以緩解病情；最后一點(diǎn)，患者對疾病得到改善的心理預(yù)期會促進(jìn)多巴胺釋放。

“我們以前曾經(jīng)看到過這種治療后立刻自我感覺變得很好的案例。實(shí)際上像洛佩茲所接受的那種多巴胺神經(jīng)元祖細(xì)胞，要與現(xiàn)有神經(jīng)元形成突觸，然后開始恢復(fù)身體的運(yùn)動功能，需要幾個月的時間?！?/p>

多巴胺量偏高，大腦控制身體的狀態(tài)似乎回到從前的感覺在洛佩茲身上持續(xù)了兩天。然后他便回到手術(shù)前的基線狀態(tài)：沒有惡化，也沒有更好。不過他仍然表示：“我們所做的就是阻止惡化。他們給了我生命另一個機(jī)會。沒有這個細(xì)胞移植，我想我會死?！?/p>

在FDA的堅持下，洛佩茲的手術(shù)只把細(xì)胞注入了他大腦左側(cè)。希望左右兩邊都做手術(shù)的他曾對此提出異議。FDA的命令在他看來“使風(fēng)險和成本增加了一倍”。

不過第一次手術(shù)似乎沒有造成傷害：沒有感染，沒有腫瘤，沒有出血，癥狀沒有惡化。2018年3月6日，另一批由洛佩茲的皮膚細(xì)胞轉(zhuǎn)化而來的多巴胺細(xì)胞被成功移植到了他的右側(cè)核殼。這次術(shù)后，洛佩茲沒有再經(jīng)歷前一番的體驗。

洛佩茲表示自己從未打算成為這個故事的明星。他給研究團(tuán)隊的200萬美元支票是為了加速研究進(jìn)程，而不是讓自己成為第一個接受實(shí)驗治療先鋒。巨額資助“并不以他是病人為條件”。

病情穩(wěn)定

自2018年手術(shù)以來，洛佩茲會定期接受腦部掃描，尋找潛在的腫瘤蹤跡以及關(guān)于移植細(xì)胞正在做什么的線索。正電子發(fā)射型計算機(jī)斷層顯像（PET）表明，在卡普利特和史威哲運(yùn)送了400萬個細(xì)胞的區(qū)域，產(chǎn)生大量多巴胺。這告訴我們植入物已經(jīng)與其他神經(jīng)元建立了長期聯(lián)系——包括最為關(guān)鍵的運(yùn)動區(qū)域的聯(lián)系。

麻省總醫(yī)院的神經(jīng)病學(xué)家赫林頓指出，這18個月以來收集的大量數(shù)據(jù)是他們了解病例長期發(fā)展軌跡的基本要求；如果數(shù)據(jù)不夠充足，就很難排除患者的改善是否源于安慰劑效應(yīng)。

帕金森病沒有生物標(biāo)志物。評估治療效果的唯一方法是測試身體的僵硬性和顫抖情況，以及在語音強(qiáng)度和說話能力等方面尋找線索。

赫林頓于2018年9月表示：“醫(yī)生已經(jīng)證明了此項手術(shù)改善了洛佩茲的各項身體機(jī)能，這是難以辯駁的。”原來的他因為手指無法操作鞋帶而被迫停止穿有鞋帶的鞋子，但現(xiàn)在這些不再是問題。他已經(jīng)能夠進(jìn)行需要力量和姿勢控制的自由潛水了。

卡特說：“我們沒有治愈帕金森病。但我想他的病情穩(wěn)定住了?！?/p>

癥狀和生活質(zhì)量的許多改善來自自我報告。這或許不只是源于安慰劑效應(yīng)，還反映了洛佩茲的特殊心態(tài)——畢竟他為此花了很多錢。他可能希望手術(shù)成功了，這是一定程度上的自我實(shí)現(xiàn)。

最終，只有嚴(yán)格的臨床試驗才能證明干細(xì)胞療法是否有幫助。研究人員已經(jīng)與FDA官員會面，準(zhǔn)備著手研究此內(nèi)容。

帕金森病基金會的貝克提出：“為每位帕金森病患進(jìn)行iPS細(xì)胞移植。這將花費(fèi)一大筆錢?！?/p>

邁克爾·福克斯帕金森病研究基金會的研究副總裁——布萊恩·菲斯克（Brian Fiske）同意貝克的想法：“擴(kuò)大臨床規(guī)模，弄清楚怎樣能使細(xì)胞移植受益于各種患者是這項研究繼續(xù)的關(guān)鍵內(nèi)容。如果干細(xì)胞只來自個別患者（就像日本科學(xué)家們正在嘗試的那樣），那就會增加干細(xì)胞制造過程的復(fù)雜性。除非我們嘗試更多不同的選擇，否則我們不知道哪種更好?！?/p>

金光洙在7年前決定打開洛佩茲郵件的決定開啟了這一傳奇。他希望這項臨床試驗?zāi)軌虮嚷迮迤澋慕?jīng)驗更能證明這項研究的實(shí)際效用。不過他與同事們一直保持著非常平和的心態(tài)。

資料來源 statnews.com