2,4-二氯-6-甲氧基喹啉-7-醇的合成

杜 漠，仝紅娟，唐文強(qiáng)，劉 斌

(1.陜西國際商貿(mào)學(xué)院醫(yī)藥學(xué)院，陜西 西安 712046；2.陜西省中藥綠色制造技術(shù)協(xié)同創(chuàng)新中心，陜西 西安 712046)

喹啉是一類具有重要用途的芳香雜環(huán)化合物，被廣泛應(yīng)用于藥物研究[1-2]、染料化工[3-4]、化學(xué)分析[5-6]等領(lǐng)域。因此，關(guān)于喹啉類化合物的合成及應(yīng)用研究一直是有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)[7-9]。尤其是在藥物研發(fā)領(lǐng)域，喹啉類化合物作為重要的活性中間體，被大量應(yīng)用于各種活性藥物分子的合成，如抗腫瘤藥物安羅替尼(Anlotinib)[10]及吡咯替尼(Pyrotinib)[11]、抗瘧疾藥物他非諾喹(Tafenoquine)[12]、抗艾滋病藥物沙奎那韋(Saquinavir)[13]等。

基于喹啉類化合物所表現(xiàn)出的優(yōu)異的生物活性，為了研究2,4-二氯-6-甲氧基喹啉-7-醇在構(gòu)建新的活性藥物分子方面的應(yīng)用，作者以5-氨基-2-甲氧基苯酚和丙二酸為原料，在三氯氧磷溶劑中，一步反應(yīng)合成目標(biāo)化合物2,4-二氯-6-甲氧基喹啉-7-醇，通過1HNMR、13CNMR和ESI-MS對其結(jié)構(gòu)進(jìn)行確證，并通過單因素實(shí)驗(yàn)對合成條件進(jìn)行優(yōu)化。

1 實(shí)驗(yàn)

1.1 試劑與儀器

柱層析硅膠(300～400目)，青島海洋化工廠；5-氨基-2-甲氧基苯酚、丙二酸，上海阿拉丁生化科技股份有限公司；其它試劑均為市售分析純。

AV400型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))，德國Bruker公司；Ultima Global Spectrometer型質(zhì)譜儀(ESI源)，美國Waters公司。

1.2 2,4-二氯-6-甲氧基喹啉-7-醇的合成

以5-氨基-2-甲氧基苯酚和丙二酸為原料，在三氯氧磷溶劑中經(jīng)過分子內(nèi)關(guān)環(huán)反應(yīng)得到2,4-二氯-6-甲氧基喹啉-7-醇，合成路線如圖1所示。

圖1 2,4-二氯-6-甲氧基喹啉-7-醇的合成路線

室溫下，將5-氨基-2-甲氧基苯酚7.0 g(50.3 mmol)和丙二酸5.8 g(55.4 mmol)加入到三氯氧磷(60 mL)中;攪拌均勻后，在100 ℃下反應(yīng)5 h。TLC監(jiān)測反應(yīng)結(jié)束后，減壓濃縮除去大部分三氯氧磷；攪拌下將剩余反應(yīng)液緩慢倒入冰水混合液(60 mL)中，然后攪拌下緩慢加入4 mol·L-1的氫氧化鈉溶液，調(diào)節(jié)體系至中性(pH=7)；再加入乙酸乙酯萃取(3×80 mL)，有機(jī)相經(jīng)飽和食鹽水洗滌、無水Na2SO4干燥、減壓濃縮、柱層析分離(V石油醚∶V乙酸乙酯= 3∶1)得到目標(biāo)化合物8.0 g，淡黃色固體，收率65.4%(以5-氨基-2-甲氧基苯酚計(jì))。1HNMR(400 MHz,DMSO-d6)，δ:10.67(br,1H),7.56(s,1H),7.29(s,1H),7.23(s,1H),3.97(s,3H)；13CNMR(100 MHz,DMSO-d6),δ:152.96,151.12,146.73,145.21,141.58,119.70,118.98,110.84,102.10,56.32；ESI-MS,m/z:242.05[M-H]-。

2 結(jié)果與討論

2.1 合成條件優(yōu)化

2.1.1 物料比

在三氯氧磷溶劑中，5-氨基-2-甲氧基苯酚和丙二酸發(fā)生分子內(nèi)關(guān)環(huán)反應(yīng)得到目標(biāo)化合物。反應(yīng)過程中，首先是丙二酸上的2個(gè)羧基發(fā)生酰氯化，然后一邊的酰氯與5-氨基-2-甲氧基苯酚上的氨基形成酰胺，另一邊的酰氯與苯環(huán)發(fā)生付克?；磻?yīng)，最后再經(jīng)過氯代反應(yīng)得到目標(biāo)化合物。因?yàn)榉磻?yīng)在三氯氧磷溶劑中進(jìn)行，所以物料比n(丙二酸)∶n(5-氨基-2-甲氧基苯酚)對目標(biāo)化合物的收率影響很大。綜合原料成本及后處理難易程度，在固定反應(yīng)溫度為100 ℃、反應(yīng)時(shí)間為5 h時(shí)，選擇丙二酸過量，考察物料比n(丙二酸)∶n(5-氨基-2-甲氧基苯酚)對目標(biāo)化合物收率的影響，結(jié)果見表1。

表1 物料比對目標(biāo)化合物收率的影響

從表1可知，隨著丙二酸用量的增加，目標(biāo)化合物收率逐漸升高，當(dāng)n(丙二酸)∶n(5-氨基-2-甲氧基苯酚)為1.1∶1時(shí)，收率達(dá)到最高，為65.4%；繼續(xù)增加丙二酸用量，收率基本保持不變。所以，確定最優(yōu)物料比n(丙二酸)∶n(5-氨基-2-甲氧基苯酚)為1.1∶1。

2.1.2 反應(yīng)溫度

固定物料比n(丙二酸)∶n(5-氨基-2-甲氧基苯酚)為1.1∶1、反應(yīng)時(shí)間為5 h，考察反應(yīng)溫度對目標(biāo)化合物收率的影響，結(jié)果見表2。

表2 反應(yīng)溫度對目標(biāo)化合物收率的影響

從表2可知，當(dāng)反應(yīng)溫度較低(50 ℃)時(shí)，TLC顯示產(chǎn)物很少，未分離純化計(jì)算收率；隨著反應(yīng)溫度的升高，收率逐漸升高，在反應(yīng)溫度升至100 ℃時(shí)，收率達(dá)到最高，為65.4%；但當(dāng)反應(yīng)溫度升至回流溫度(110 ℃)時(shí)，收率基本保持不變。所以，確定最優(yōu)反應(yīng)溫度為100 ℃。

2.1.3 反應(yīng)時(shí)間

固定物料比n(丙二酸)∶n(5-氨基-2-甲氧基苯酚)為1.1∶1、反應(yīng)溫度為100 ℃，考察反應(yīng)時(shí)間對目標(biāo)化合物收率的影響，結(jié)果見表3。

表3 反應(yīng)時(shí)間對目標(biāo)化合物收率的影響

從表3可知，隨著反應(yīng)時(shí)間的延長，目標(biāo)化合物收率逐漸升高，在反應(yīng)5 h時(shí)，收率達(dá)到最高，為65.4%；繼續(xù)延長反應(yīng)時(shí)間，收率基本保持不變。所以，確定最優(yōu)反應(yīng)時(shí)間為5 h。

2.2 1HNMR、13CNMR分析

2,4-二氯-6-甲氧基喹啉-7-醇的1HNMR、13CNMR 圖譜如圖2所示。

從圖2a可知，δ10.67，寬峰，積分1H，為酚羥基氫(Ar-OH)；δ7.56、δ7.29、δ7.23處的單峰，積分均為1H，為芳香環(huán)上的氫(Ar-H)；δ3.97，單峰，積分3H，為甲氧基氫(-OCH3)。從圖2b可知，δ152.96、δ151.12、δ146.73、δ145.21、δ141.58、δ119.70、δ118.98、δ110.84、δ102.10均為芳香環(huán)上的碳(Ar-C)；δ56.32為甲氧基碳(-OCH3)。

圖2 2,4-二氯-6-甲氧基喹啉-7-醇的1HNMR(a)和13CNMR(b)圖譜

通過ESI-MS分析確定分子量，進(jìn)一步證明2,4-二氯-6-甲氧基喹啉-7-醇結(jié)構(gòu)的正確性。

3 結(jié)論

以5-氨基-2-甲氧基苯酚和丙二酸為原料，在三氯氧磷溶劑中，一步反應(yīng)合成目標(biāo)化合物2,4-二氯-6-甲氧基喹啉-7-醇。在物料比n(丙二酸)∶n(5-氨基-2-甲氧基苯酚)為1.1∶1、反應(yīng)溫度為100 ℃、反應(yīng)時(shí)間為5 h的最優(yōu)條件下，收率達(dá)到65.4%(以5-氨基-2-甲氧基苯酚計(jì))。該合成方法簡便有效，為喹啉類化合物庫提供了一種結(jié)構(gòu)新穎并可以繼續(xù)衍生化的母核分子。