克唑替尼致獲得性長QT間期綜合征的病例報告并文獻復(fù)習(xí)

戎佩佩,陳 敏，劉 虹，劉曉燕

0 引言

獲得性長QT間期綜合征(Long-QT interval syndrome，LQTS)又稱QT間期延長綜合征，是一種由藥物、心臟疾病(心力衰竭、心肌缺血、心動過緩等)或者代謝異常等因素引起的心室復(fù)極時程延長、不均一性增大的疾病。QT間期延長可導(dǎo)致心律失常，心率減慢時易發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速(Torsade de pointes，TdP)，是導(dǎo)致猝死的一個危險因素。心電圖上表現(xiàn)為QT間期延長、T波和(或)U波異常、早搏后的代償間歇。臨床表現(xiàn)主要為心動過緩、頭暈和暈厥。間變性淋巴瘤激酶(Anaplastic lymphoma kinase，ALK)重排非小細(xì)胞肺癌是非小細(xì)胞肺癌的一個獨特亞型，約占非小細(xì)胞肺癌患者的5%[1-2]。使用靶向ALK激酶結(jié)構(gòu)域的ALK抑制劑可抑制ALK細(xì)胞內(nèi)信號通路，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖和存活，促進細(xì)胞凋亡，是晚期ALK陽性非小細(xì)胞肺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案[1-4]。本文報道了國內(nèi)首例ALK抑制劑克唑替尼引起的獲得性長QT間期綜合征病例，并對相關(guān)文獻進行回顧性分析。

1 病例資料

患者，女，53歲，半年前確診為肺非小細(xì)胞癌(大細(xì)胞癌)，免疫組化示ALK陽性，遂行克唑替尼[賽可瑞(r)]250 mg bid單藥靶向治療。1周前因心慌于外院就診，心電圖提示交界性逸搏頻發(fā)室早，之后安裝臨時起搏器，5 d后取出。2 d前患者入我院治療，1 d前突發(fā)心慌，心率108次/min，血壓75/50 mmHg，氧飽和度99%(面罩給氧)，呼吸28次/min。急查心電圖:①竇性心律，頻發(fā)室性早搏，部分成對，部分呈短陣室速，可見交界性逸搏;②心電軸正常;③部分導(dǎo)聯(lián)ST-T改變;④QT間期延長(校正QT:QTc 586 ms)(見圖1)。急查電解質(zhì)發(fā)現(xiàn)低血鉀(3.26 mmol/L)，給予鉀鎂鹽補充，同時給予硫酸鎂注射液靜脈推注。詳細(xì)了解用藥史，患者既往無心臟基礎(chǔ)疾病，在家中和院內(nèi)沒有使用其他引起QT間期延長的藥物，遂停用克唑替尼，QTc恢復(fù)至457 ms(見圖2)。詳細(xì)了解家族史，沒有親屬罹患心臟病。之后患者轉(zhuǎn)科行臨時心臟起搏器置入術(shù)，因嚴(yán)重肺部感染于1個月后死亡。

圖1 克唑替尼導(dǎo)致QT間期延長的心電圖表現(xiàn)

圖2 停用克唑替尼，補充鉀、鎂后心電圖表現(xiàn)

2 討論

2.1 獲得性長QT間期綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)和處理措施 我國目前尚無定義QT間期延長的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。美國心臟協(xié)會/美國心臟病學(xué)學(xué)會2010年發(fā)表的院內(nèi)獲得性長QT間期綜合征防治建議中推薦，QTc正常值男性為470 ms，女性為480 ms。不論女性還是男性，QTc>500 ms都屬于明顯的異常[5]。臨床研究中，QT間期延長的不良反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)參考NCI CTCAE 4.0版，即Ⅲ級指QTc間期>500 ms，Ⅳ級指QTc間期>500 ms或與基線相比變化≥60 ms，并伴有尖端扭轉(zhuǎn)型室速、多形性室性心動過速或嚴(yán)重心律失常的癥狀體征[6]。該患者符合永久停藥指征，應(yīng)考慮換用其他ALK抑制劑治療原發(fā)疾病。

目前已在國內(nèi)上市的間變性淋巴瘤激酶ALK抑制劑包括克唑替尼、塞瑞替尼和阿來替尼，在國外有引起QT間期延長不良反應(yīng)的報道，其中Ⅲ級以上QT間期延長的發(fā)生率分別為3%[7]、3%～6%[8]和0[9]。動物研究表明，其發(fā)生機制可能與抑制磷酸肌醇3激酶(Phosphoinositide 3-kinase，PI3K)細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路有關(guān)[10]。

與其他2種ALK抑制劑不同的是，克唑替尼除抑制ALK通路外，還抑制肝細(xì)胞生長因子受體(Hepatocyte growth factor receptor，HGFR/c-MET)和c-ros肉瘤致癌因子-受體酪氨酸激酶(ROS proto-oncogene 1，Receptor tyrosine kinase，ROS1)等信號通路[11]。研究表明，HGFR/c-MET通路在組織損傷后心血管重構(gòu)中具有重要作用，包括促血管生成、抗炎和抗纖維化作用等[12]?？诉蛱婺嶙鳛橐环NMET抑制劑，可能通過抑制HGFR/c-MET通路而產(chǎn)生心臟毒性。由于QT間期延長的后果十分嚴(yán)重，盡管發(fā)生率低，歐洲藥品管理局(EMA)建議對所有首次使用克唑替尼和塞瑞替尼的患者測量心電圖基線水平，并對有QT間期延長風(fēng)險的患者定期監(jiān)測心電圖、電解質(zhì)和腎功能。該患者半年前首次服用克唑替尼時測量心電圖基線水平示竇性心律、心電軸正常，且無家族史和心臟基礎(chǔ)疾病，此后未定期行心電圖、電解質(zhì)檢查，其不良反應(yīng)的發(fā)生時間與國外報道的病例接近[13]。在已上市的ALK抑制劑中，阿來替尼引起QT間期延長的安全性風(fēng)險較小，且相較于克唑替尼能明顯改善中位無進展生存期(34.8個月vs.10.9個月)[4]。因此，阿來替尼可作為克唑替尼致獲得性長QT間期綜合征患者的首選替代藥物。

靜脈注射硫酸鎂是用于藥物獲得性長QT間期綜合征的一線藥物，其機制可能與激活鈉離子/鉀離子-ATP酶，使細(xì)胞內(nèi)鉀離子濃度增加有關(guān)[14]。推薦劑量為成人2 g(8 mmol)，兒童25～50 mg/kg(0.1～0.2 mmol/kg)，輸注時間>10～15 min。常見不良反應(yīng)為面部潮紅，高劑量情況下可能出現(xiàn)惡心嘔吐、低血壓和嗜睡。當(dāng)血鎂濃度>3.5 mmol/L時，通常會出現(xiàn)嚴(yán)重毒性，包括意識混亂、言語含糊、復(fù)視、神經(jīng)肌肉阻滯、呼吸抑制、低磷血癥、高滲性脫水、心律失常、昏迷和心臟驟停。該患者重復(fù)使用硫酸鎂2 g靜脈注射后，QTc恢復(fù)至457 ms，之后出現(xiàn)心率減慢、血壓下降，遂轉(zhuǎn)科行臨時起搏器植入術(shù)。

2.2 獲得性長QT綜合征的危險因素和預(yù)防措施 藥物獲得性長QT間期綜合征發(fā)生的危險因素包括女性、遺傳、心率緩慢等。其中，遺傳因素指患者存在與長QT綜合征相關(guān)的特定突變(KCNQ1、KCNH2、SCN5A、KCNE1、KCNE2、KCNJ8、CAV3、KCNJ2和CACNA1C基因的8號外顯子中存在致病突變)[15]。腫瘤患者除存在上述危險因素外，還往往合并許多其他與獲得性長QT間期綜合征相關(guān)的因素，如年齡較大、心臟基礎(chǔ)疾病、抗腫瘤治療引起的肝腎功能不全、合并用藥(抗抑郁藥、5-HT3受體拮抗劑類止吐藥、大環(huán)內(nèi)酯類和喹諾酮類抗菌藥物、三唑類抗真菌藥物、抗心律失常藥)等。除此之外，腫瘤患者因惡心嘔吐、進食困難或服用利尿藥引起的低鉀血癥較為常見，而低鉀血癥也有多種心臟電生理不良作用，并可通過影響靜息電位、鉀通道電流等機制使惡性室性心律失常發(fā)生率明顯升高，顯著增加尖端扭轉(zhuǎn)型心律失常的發(fā)生。因此，盡管目前證據(jù)有限，大部分指南仍建議將血鉀范圍維持在正常值偏高的范圍以內(nèi)(4.5～5.0 mmol/L)[5,16]。本例患者在服用克唑替尼期間未出現(xiàn)惡心嘔吐癥狀，但近期食欲下降引起的進食減少導(dǎo)致了血鉀水平的降低，可能促進了長QT綜合征的發(fā)生。藥物相互作用亦是藥物獲得性長QT間期綜合征發(fā)生的重要因素之一，且在大部分情況下是可以避免的。藥物相互作用包括藥動學(xué)相互作用和藥效學(xué)相互作用(見表1)?？诉蛱婺?、塞瑞替尼和阿來替尼在體內(nèi)主要經(jīng)CYP3A4代謝，且克唑替尼為P糖蛋白(P-gp)的底物。因此，上述藥物的血藥濃度可能受到CYP3A4酶或P糖蛋白抑制劑的影響，如止吐藥、抗菌藥物和抗真菌藥物等。此外，克唑替尼和塞瑞替尼均屬于中高度致吐風(fēng)險(嘔吐發(fā)生率≥30%)藥物，阿來替尼屬于輕度致吐風(fēng)險(嘔吐發(fā)生率<30%)藥物[17]。對于中高度致吐風(fēng)險藥物，首選的止吐藥物為5-HT3受體拮抗劑類藥物，該類藥物曾多次因增加心律失常風(fēng)險而被FDA提出安全警告。其中多拉司瓊注射液已于2010年12月17日被FDA從說明書中刪除了預(yù)防化療引起的惡心嘔吐這一適應(yīng)證。對于潛在心臟傳導(dǎo)間期尤其是QT間期延長的患者或當(dāng)患者已經(jīng)使用存在QT間期延長風(fēng)險的藥物時，應(yīng)避免合用該類藥物。該患者入院前及在院期間沒有合用其他引起QT間期延長的藥物，可排除藥物相互作用對疾病發(fā)生的影響。

表1 可能引起QT間期延長的藥物相互作用舉例

3 小結(jié)

藥物獲得性長QT間期綜合征是罕見且嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)。盡管藥品說明書中建議Ⅳ級QTc間期延長應(yīng)永久停藥，但在臨床實踐中，停用靶向藥物可能導(dǎo)致原發(fā)疾病迅速進展，使得許多情況下須對停藥引起的疾病發(fā)作與心臟性猝死的風(fēng)險進行權(quán)衡。臨床藥師應(yīng)積極排查長QT間期綜合征的發(fā)生風(fēng)險，及時采取預(yù)防措施[18]，包括早期識別患者報告的心悸和暈厥等癥狀，及時糾正低鉀血癥，避免同時使用引起QT間期延長或存在相互作用的藥物等。此外，應(yīng)注意家族史，對懷疑有長QT間期綜合征的一級家庭成員應(yīng)進行定期心臟病學(xué)評估。