治療腱鞘巨細(xì)胞瘤新藥-培西達(dá)替尼

狄潘潘，賈淑云，梁 海

0 引言

腱鞘巨細(xì)胞瘤(Tenosynovial giant cell tumor，TGCT)是一種良性軟組織腫瘤，也可稱之為色素性結(jié)節(jié)性腱鞘炎、黃色肉芽腫、良性滑膜瘤或滑膜纖維性黃瘤[1]，在極少數(shù)情況下TGCT可能會發(fā)生惡變和轉(zhuǎn)移[2]。TGCT常見于手部，只有3%～10%的TGCT出現(xiàn)在足部，約5%～10%的TGCT會出現(xiàn)骨侵蝕[3]。有報道，TGCT的全球發(fā)病率約為43/1 000 000，且女性發(fā)病率是男性發(fā)病率的1.6～2.1倍[4]。目前治療TGCT的首選方法是手術(shù)切除腫瘤組織，但手術(shù)切除的主要缺點是TGCT的復(fù)發(fā)和關(guān)節(jié)的破壞[5]。手術(shù)切除是導(dǎo)致TGCT高復(fù)發(fā)率的主要原因[6]。

酪氨酸激酶抑制劑(Tyrosine kinase inhibitor，TKI)為一類能抑制酪氨酸激酶活性的化合物。TKI可作為三磷酸腺苷(ATP)與酪氨酸激酶結(jié)合的競爭性抑制劑，也可作為酪氨酸的類似物，阻斷酪氨酸激酶的活性，抑制細(xì)胞增殖，因此可作為抗腫瘤藥物的作用靶點。培西達(dá)替尼(商品名為TuralioTM)是由第一三共株式會社研發(fā)的用于成人TGCT的酪氨酸激酶抑制劑，2019年8月2日FDA批準(zhǔn)培西達(dá)替尼用于存在嚴(yán)重功能限制，且不適合手術(shù)改善的TGCT患者的全身治療。培西達(dá)替尼是第一個批準(zhǔn)用于TGCT患者的全身治療藥物[7]。本文主要對培西達(dá)替尼的作用機(jī)制、用法用量、用藥劑量調(diào)整、用藥注意事項、藥動學(xué)、臨床研究及不良反應(yīng)等進(jìn)行敘述。

1 作用機(jī)制

集落刺激因子-1受體(Colony-stimulating factor-1 receptor，CSF-1R)又稱巨噬細(xì)胞集落刺激因子受體(Macrophage colony-stimulating factor receptor，M-CSFR)，是一種跨膜受體酪氨酸激酶，廣泛表達(dá)于單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、粒細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞。已知CSF-1R具有2種配體：集落刺激因子(Colony-stimulating factor-1，CSF-1)和白細(xì)胞介素-34 (Interleukin 34，IL-34)[8]。CSF-1R由原癌基因c-Fms編碼產(chǎn)生并在人體免疫系統(tǒng)中起著重要的調(diào)節(jié)作用[9]。CSF-1與CSF-1R結(jié)合成二聚體后，引起CSF-1的自身磷酸化，從而活化單核-巨噬細(xì)胞，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤的生長、腫瘤新血管的生成及腫瘤細(xì)胞的侵襲與轉(zhuǎn)移等[10]。

TGCT是與CSF-1R過度表達(dá)相關(guān)的罕見腫瘤，CSF-1R的過度表達(dá)會促進(jìn)滑膜中細(xì)胞的增殖和積累。而培西達(dá)替尼可選擇性地抑制CSF-1R、c-KIT原癌基因受體酪氨酸激酶以及Fms樣酪氨酸激酶-3基因的內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)(Internal tandem duplication mutations in Fms-like tyrosine kinase-3，F(xiàn)LT3-ITD)，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖[11]。

2 用法用量

培西達(dá)替尼的推薦劑量為2次/d，400 mg/次。培西達(dá)替尼應(yīng)在空腹、飯前1 h或飯后2 h服用，直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或者不可接受的毒性。培西達(dá)替尼為膠囊制劑，應(yīng)整粒吞服，不可打開、折斷或者咀嚼。如果患者嘔吐或者忘記服用1劑，則應(yīng)在預(yù)定時間服用下一劑[12]。

3 不良反應(yīng)用藥劑量調(diào)整

若患者對培西達(dá)替尼的不良反應(yīng)不耐受，則每天的劑量可減至600 mg，分為早上服用200 mg，晚上服用400 mg。若仍不耐受，每天劑量可減至400 mg，分2次服用。如果2次/d、200 mg/次仍不耐受，則永久停用培西達(dá)替尼[12]。主要嚴(yán)重不良反應(yīng)的考察指標(biāo)包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)，堿性磷酸酶(ALP)，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)，直接膽紅素(DB)，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)及總膽紅素(TB)等。具體劑量調(diào)整推薦如下[12]。

3.1 ALT/AST升高的劑量調(diào)整 ①ALT/AST升高超正常上限3～5倍，每周檢測肝功能1次，如果連續(xù)4周內(nèi)ALT和AST小于或等于正常上限的3倍，恢復(fù)用藥并減少劑量。如果連續(xù)4周內(nèi)ALT和AST高于正常上限的3倍以上，停用培西達(dá)替尼。②ALT/AST升高超正常上限5～10倍，每周檢測肝功能2次，如果連續(xù)4周內(nèi)ALT和AST小于或等于正常上限的3倍，恢復(fù)用藥并減少劑量。如果連續(xù)4周內(nèi)ALT和AST高于正常上限的3倍以上，停用培西達(dá)替尼。③ALT/AST升高超正常上限10倍以上，停用培西達(dá)替尼，每周檢測肝功能2次直至ALT和AST小于或等于正常上限的5倍，然后每周檢測肝功能1次直至ALT和AST小于或等于正常上限的3倍。

3.2 ALP/GGT升高的劑量調(diào)整 ALP升高超正常上限2倍以上并且GGT升高超正常上限2倍以上，停用培西達(dá)替尼，每周檢測肝功能2次直至ALP小于或等于正常上限5倍，然后每周檢測1次肝功能直至ALP小于或等于正常上限2倍。

3.3 TB/DB升高的劑量調(diào)整 ①TB超正常上限但小于正常上限2倍或者DB超正常上限但小于正常上限1.5倍，每周檢測肝功能2次。如果膽紅素上升的另一個原因已確認(rèn)，且膽紅素在4周內(nèi)低于正常上限，恢復(fù)用藥并減少劑量。如果膽紅素4周內(nèi)沒有恢復(fù)至正常上限以下，停用培西達(dá)替尼。②TB超正常上限2倍以上或者DB超正常上限1.5倍以上，停用培西達(dá)替尼，每周檢測肝功能2次直至膽紅素低于或等于正常上限。

3.4 藥物相互作用時的劑量調(diào)整 由于培西達(dá)替尼可引起肝毒性，因此應(yīng)避免合用其他已知可致肝毒性的藥物。培西達(dá)替尼與強(qiáng)CYP3A抑制劑或尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UGT)抑制劑同時使用，會增加培西達(dá)替尼的不良反應(yīng)發(fā)生率和嚴(yán)重程度。若是無法避免使用強(qiáng)效CYP3A抑制劑或者UGT抑制劑，需要減少培西達(dá)替尼用量。如原來每天用量為800 mg或600 mg，可改為400 mg/d，分2次服用。若原來為400 mg/d，可改為200 mg/d，一次服用[12]。培西達(dá)替尼與強(qiáng)CYP3A誘導(dǎo)劑使用，會降低其療效，包括貫葉金絲桃。培西達(dá)替尼應(yīng)避免與質(zhì)子泵抑制劑(Proton pump inhibitors，PPIs)一起使用，可使用局部作用的抗酸藥或H2受體拮抗劑代替PPIs。也要避免和葡萄柚或者葡萄柚汁同服[12]。

3.5 腎功能損害時的劑量調(diào)整 培西達(dá)替尼用于輕度至重度腎病(肌酐清除率15～89 ml/min)患者的劑量為早上200 mg，晚上400 mg[12]。

4 警告與注意事項

4.1 肝毒性 培西達(dá)替尼可能會導(dǎo)致嚴(yán)重的和潛在的致命性肝損傷。根據(jù)臨床試驗，在768例接受培西達(dá)替尼治療的患者中，有2例發(fā)生不可逆轉(zhuǎn)的膽汁淤積性肝損傷。1例患者死于晚期癌癥并持續(xù)存在肝毒性，另1例患者需要進(jìn)行肝移植。膽汁淤積性肝毒性的機(jī)制尚不清楚，且無法預(yù)測。已經(jīng)出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶升高的患者避免使用培西達(dá)替尼[12]。

4.2 胚胎-胎兒毒性 培西達(dá)替尼禁用于孕婦，因其對胎兒有潛在的致畸風(fēng)險。在使用培西達(dá)替尼期間，無論男女都要注意避孕[12]。

5 不良反應(yīng)

由于臨床試驗是在各種不同的條件下進(jìn)行的，因此，一種藥物在臨床試驗中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率不能與藥物在另一臨床試驗中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行直接比較，并且可能不能反映在臨床實踐中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率。

根據(jù)研究報告，在接受培西達(dá)替尼治療的患者中，有13%的患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)[12]。培西達(dá)替尼最常見和最為嚴(yán)重的不良反應(yīng)為肝毒性[11-14]。需要永久停藥的常見不良反應(yīng)包括ALT升高(4.9%)、AST升高(4.9%)和肝毒性(3.3%)。

接受培西達(dá)替尼治療的患者中有38%出現(xiàn)劑量減少或中斷的情況。需要減少劑量的常見不良反應(yīng)包括ALT升高(13%)、AST升高(13%)、惡心(8%)、ALP升高(7%)、嘔吐(4.9%)、膽紅素升高(3.3%)、GGT增加(3.3%)、頭暈(3.3%)和腹痛(3.3%)[12]。

其他不良反應(yīng)還包括頭發(fā)顏色變化、疲勞、中性粒細(xì)胞減少、膽固醇增加、淋巴細(xì)胞減少、眼水腫、血紅蛋白減少、皮疹、消化不良和磷酸鹽減少等[11-14]。

6 藥動學(xué)

根據(jù)培西達(dá)替尼血漿半衰期估算，800 mg/d，分2次給藥，血藥濃度約在第7天達(dá)到穩(wěn)態(tài)。單次口服培西達(dá)替尼，血漿藥物濃度峰值(Cmax)和血漿藥物濃度-時間曲線下面積(AUC0-INF)會隨著給藥劑量(200～2 400 mg)的增加而呈線性遞增。培西達(dá)替尼的穩(wěn)態(tài)暴露(中值)：Cmax為8 625 (2 746) ng/ml，AUC0-12h為77 465(24 975) ng·h/ml[12]。

6.1 吸收 培西達(dá)替尼達(dá)到Cmax的時間(Tmax)中值為2.5 h。高脂肪膳食會使培西達(dá)替尼的Cmax和AUC0-INF增加100%，并使Tmax延遲2.5 h。這里所定義的高脂肪膳食是指攝入能量的50%來自于脂肪[12]。

6.2 分布 體外研究顯示，培西達(dá)替尼與血漿蛋白的結(jié)合率超過99%。與人血清白蛋白的結(jié)合率為99.9%，與α-1酸性糖蛋白的結(jié)合率為89.9%。單次口服培西達(dá)替尼400 mg，其表觀分布容積(Vd)均值為187 L(27%)[12]。

6.3 代謝 在體內(nèi)影響培西達(dá)替尼代謝的酶主要為CYP3A4和UGT1A4。培西達(dá)替尼的無活性代謝產(chǎn)物為N-葡萄糖醛酸結(jié)合物，此結(jié)合物主要是由UGT1A4所代謝的，單次給藥后，其暴露量比培西達(dá)替尼高約10%[12]。

6.4 消除 單次口服培西達(dá)替尼400 mg，培西達(dá)替尼的表觀清除率中值為5.1 L/h (36%)。血漿半衰期(T1/2)為26.6 (6.5) h。

6.5 排泄 培西達(dá)替尼的排泄途徑主要為糞便和尿液。其中經(jīng)糞便排泄約65%(44%為原藥)，27%的代謝產(chǎn)物經(jīng)尿液排泄(≥10%的代謝產(chǎn)物為N-葡萄糖醛酸結(jié)合物)[12]。

7 臨床研究

關(guān)于培西達(dá)替尼治療TGCT的臨床試驗，公開發(fā)表的試驗結(jié)果有3份報告，Ⅰ期臨床試驗2份，試驗編號分別為NCT01004861[13]和NCT02371369[14]；Ⅲ期臨床1份，試驗編號為NCT02371369[11]。

7.1 臨床試驗一 Tap等[13]對培西達(dá)替尼進(jìn)行了一項多中心、單隊列的Ⅰ期臨床研究(NCT01004861)，此次研究的主要目的是評估培西達(dá)替尼在晚期、無法治愈的實體瘤患者中的安全性、藥代動力學(xué)和藥物活性。

患者的平均治療時間為70.7 d (3～575 d)。在至少完成1個療程的35例患者中，有8例(23%)患者病情穩(wěn)定。在參加劑量遞增研究的41例患者中，發(fā)生1級不良事件(AEs)者3例(7%)，發(fā)生2級AEs者18例(44%)，發(fā)生3級AEs者16例(39%)，發(fā)生4級AEs者3例(7%)，且研究期間沒有患者死亡。其中有11例(27%)所發(fā)生的3級或更高的AEs可能與研究藥物有關(guān)。在41例患者中，有5例(12%)總共發(fā)生了8項劑量限制性不良反應(yīng)。與治療相關(guān)的3級或更高級別的AEs包括貧血，AST水平升高和淋巴細(xì)胞計數(shù)降低。最終確定的最大耐受劑量(MTD)和推薦的Ⅱ期臨床試驗劑量為1 000 mg/d。

通過對41例患者的血漿進(jìn)行藥代動力學(xué)分析，結(jié)果顯示，藥物的血漿濃度一般是在第15天達(dá)到穩(wěn)態(tài)，Cmax和AUC0-24中值隨著劑量的增加而增加。Cmax持續(xù)時間很短，中值范圍為1～2 h。根據(jù)對19例患者第1天藥代動力學(xué)的研究，估計培西達(dá)替尼的t1/2中值為16.8 h。

在擴(kuò)展隊列研究中，Tap等[13]選擇了23例TGCT患者，平均年齡為46歲，其中18例患者曾接受過外科手術(shù)，4例患者之前接受過伊馬替尼或厄洛替尼的治療。中位治療時間為244 d(8個月)，平均為254 d (15～585 d)。其中有14例患者(61%)降低用藥劑量，7例(30%)暫停用藥。在參與研究的23例TGCT患者中，有12例患者出現(xiàn)部分緩解(PR)，總緩解率(ORR)為52% (95%CI：32～73)。有7例患者疾病穩(wěn)定，病情控制率為83%(95%CI：67～98)。其中1例患者在病情穩(wěn)定8個月后出現(xiàn)病灶轉(zhuǎn)移。2例患者因AEs而中止研究，擴(kuò)展研究隊列中沒有患者死亡。

研究結(jié)果表明，培西達(dá)替尼可明顯縮小腫瘤體積。在可評估的14例患者中，有11例患者的腫瘤體積減少了50%甚至更多。之前接受過伊馬替尼或厄洛替尼治療的患者，其腫瘤體積縮小了40%～55%。培西達(dá)替尼可明顯改善患者的日?；顒幽芰?，減輕癥狀。

7.2 臨床試驗二 Lee等[14]報道了培西達(dá)替尼在亞洲晚期實體瘤患者中的Ⅰ期臨床研究(NCT02734433)。此次非隨機(jī)、開放性的多劑量臨床試驗?zāi)康氖菫榱嗽u估培西達(dá)替尼在亞洲晚期實體瘤患者中的安全性和藥代動力學(xué)特征，并確定Ⅱ期試驗時的推薦劑量。該實驗最終納入11例成年腫瘤患者，男6例，女5例，中位年齡為64歲(23～82歲)。該研究設(shè)計了2個給藥劑量方案(隊列1和隊列2)。在最開始治療的前2周，隊列1給藥方案為早200 mg，晚400 mg；隊列2為早400 mg，晚600 mg。從第3周開始，隊列1和隊列2的給藥方案統(tǒng)一為早晚各400 mg。每個治療周期為28 d。若患者同意撤藥，或者出現(xiàn)疾病進(jìn)展和不可接受的毒性，則終止治療。

試驗結(jié)果顯示，患者在所有劑量水平上都發(fā)生了治療相關(guān)不良事件(Treatment-emergent adverse events，TEAEs)，其中有5例至少出現(xiàn)了1次3～4級的TEAEs，3級及以上的AEs與劑量無關(guān)。最常見的TEAEs是AST升高。有2例患者出現(xiàn)嚴(yán)重TEAEs，其中1例出現(xiàn)ALT、AST、ALP和血液膽紅素升高，另1例患者出現(xiàn)貧血和惡性腫瘤進(jìn)展并最終死亡，但研究認(rèn)為死亡與試驗藥物無關(guān)。有2例患者因TEAEs而中斷治療，有4例患者出現(xiàn)肝毒性。上述TEAEs中，只有膽紅素增加無法恢復(fù)和解決，研究認(rèn)為與試驗藥物無關(guān)。

此次試驗沒有劑量限制性毒性(Dose-limiting toxicities，DLTs)的報道，MTD確定為1 000 mg/d，推薦Ⅱ期臨床試驗的前2周劑量為1 000 mg/d，然后改為800 mg/d。根據(jù)藥動學(xué)分析，隨著培西達(dá)替尼的給藥劑量由600 mg/d增加至1 000 mg/d，AUC0-8h和Cmax增加，Tmax不變(中間值1.0～2.1 h)。此研究結(jié)果和William等[13]研究結(jié)果一致。根據(jù)對谷濃度的觀察，培西達(dá)替尼2次/d給藥，在第8天血藥濃度會達(dá)到穩(wěn)態(tài)，AUC0-8h和Cmax分別增加了3倍和4倍。總體疾病控制率為63%，ORR為13%，4例患者病情穩(wěn)定(平均3.9個月)，3例患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展。其中1例TGCT患者出現(xiàn)PR并繼續(xù)進(jìn)行超過1年的培西達(dá)替尼治療。該患者出現(xiàn)緩解的時間為1.9個月，繼續(xù)接受近7個月(207 d)培西達(dá)替尼的治療后，根據(jù)MRI檢查，其病變部位最長直徑明顯減少(病變部位1由26.0 mm減至13.6 mm，病變部位2由18.1 mm減至7.8 mm)。

該項研究首次證明了培西達(dá)替尼在治療亞洲實體瘤患者中安全、有效，且證明了亞洲患者和西方患者在藥物耐受性和藥代動力學(xué)特征等方面相似。但是需要進(jìn)一步的研究來確定培西達(dá)替尼的最佳給藥方案和聯(lián)合用藥方案。

7.3 臨床試驗三 Tap等[11]開展了一項針對培西達(dá)替尼的全球性、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究(NCT02371369)，此次研究共納入120例不適合手術(shù)的成人TGCT患者，并將試驗分為2個部分。在第1部分的研究中，將晚期且不適合手術(shù)的TGCT患者隨機(jī)分為2組(1∶1)，培西達(dá)替尼組61例，安慰劑組59例。在試驗的前2周分別給予口服培西達(dá)替尼或安慰劑，1 000 mg/d(早400 mg，晚600 mg)，然后將培西達(dá)替尼和安慰劑的劑量降低為800 mg/d(2次/d，400 mg/次)，繼續(xù)給藥22周。

在試驗過程中，對患者進(jìn)行多項評估，包括體格檢查、血液檢查、影像學(xué)檢查、心電圖和問卷調(diào)查。其中MRI掃描將用于評估腫瘤對治療的反應(yīng)。完成第1部分臨床試驗的患者繼續(xù)進(jìn)行第2部分的試驗，第2部分的試驗是培西達(dá)替尼對所有患者進(jìn)行的開放性研究。在所有有意向治療的患者中，評估的主要終點是在第25周根據(jù)實體瘤的療效評價標(biāo)準(zhǔn)(Response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)評估所有參與患者的ORR。

根據(jù)試驗結(jié)果，在24周的治療結(jié)束后，使用培西達(dá)替尼組的ORR為39%，使用安慰劑組的ORR為0[絕對差39%(95%CI：27～53)，P<0.000 1]。培西達(dá)替尼組的61例患者中，有8例(13%)發(fā)生了嚴(yán)重不良事件(Serious adverse events，SAEs)，安慰劑組的59例患者中有1例(2%)發(fā)生SAEs。在接受培西達(dá)替尼治療的患者中，有3例患者轉(zhuǎn)氨酶升高至正常上限的3倍以上，TB和ALP是正常上限的2倍以上。經(jīng)活檢證實，這些患者出現(xiàn)了混合型或膽汁淤積性肝臟毒性。

此項試驗進(jìn)一步證實，作為一種全身治療方案，培西達(dá)替尼在TGCT方面顯示出來強(qiáng)大的治療作用，可顯著改善患者臨床癥狀和功能。在TGCT患者不能通過手術(shù)治療的情況下，培西達(dá)替尼是一種可行的治療方法。該實驗預(yù)計2019年底完成，目前還沒有公開更多的試驗數(shù)據(jù)和結(jié)果。

同時，關(guān)于培西達(dá)替尼在其他類型腫瘤中的治療作用正在研究中，包括難治性霍奇金淋巴瘤、多形膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和轉(zhuǎn)移性乳腺癌等[15]。

8 結(jié)語

培西達(dá)替尼作為首個批準(zhǔn)用于TGCT患者全身治療的藥物，為TGCT的藥物治療提供了新的選擇。培西達(dá)替尼可有效抑制TCGT的進(jìn)展，緩解TGCT相關(guān)癥狀，如疼痛、腫脹、運動受限等。此外，培西達(dá)替尼作為多靶點TKI，對多種類型的腫瘤，如乳腺癌、霍奇金淋巴瘤等也顯示出了較好的治療效果。還有許多培西達(dá)替尼與其他藥物聯(lián)合治療的臨床試驗正在開展，如帕姆單抗、紫杉醇、西羅莫司等[16-18]。