術(shù)前降糖方案與結(jié)直腸癌伴糖尿病患者術(shù)后血糖波動的關(guān)系研究

常一航，唐華，沈金

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院胃腸外科，重慶）

0 前言

Ⅱ型糖尿病是一種慢性代謝障礙疾病，以胰島素抵抗，糖耐量受損，高胰島素血癥為早期代謝特征，而后出現(xiàn)胰島細(xì)胞受損,胰島素分泌失代償，高血糖，并導(dǎo)致一系列血管病變與慢性炎癥，其相關(guān)發(fā)病機(jī)制以及并發(fā)癥的病理生理機(jī)制與多種疾病的發(fā)生發(fā)展具有密切聯(lián)系[1][2][3]。其中結(jié)直腸癌是與糖尿病直接相關(guān)的四類惡性腫瘤之一[4]。糖尿病不僅影響疾病的發(fā)生發(fā)展，也影響著疾病的治療。對結(jié)直腸癌患者來說，合并糖尿病是圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生的危險(xiǎn)因素，增加了術(shù)后感染，傷口延遲愈合，吻合口瘺等并發(fā)癥的發(fā)生幾率[5][6][7]。結(jié)直腸癌伴糖尿病患者圍手術(shù)血糖控制目標(biāo)為一般控制，即空腹血糖為6.1～7.8mmol/L，隨機(jī)血糖為7.8～10.0mmol/L，對于血糖控制欠佳患者，非急診手術(shù)應(yīng)在血糖得到控制后進(jìn)行手術(shù)[8]。血糖的控制方式多樣，目前臨床降糖藥物按機(jī)制分為7種：1.胰島素促泌劑2.雙胍類3.α-糖苷酶抑制劑 4.噻唑烷二酮類 5.二肽基肽酶-4 6. GLP-1受體激動劑 7.胰島素及其類似物。二甲雙胍是Ⅱ型糖尿病初診的首選方案，根據(jù)患者血糖控制水平，耐受程度等不同，會聯(lián)用或更換不同機(jī)制降糖藥物[8][9]。對于部分腸道手術(shù)患者術(shù)后需進(jìn)行一段時(shí)間的全腸外營養(yǎng)（Total parenteral nutrition TPN），需根據(jù)腸外營養(yǎng)液中的葡萄糖含量進(jìn)行胰島素拮抗，臨床多采用胰島素：葡萄糖=1U：（4-6）g直接加入TPN溶液中進(jìn)行拮抗[10]。但因手術(shù)創(chuàng)傷應(yīng)激，麻醉藥物等原因使得術(shù)后胰島素抵抗程度增加從而導(dǎo)致血糖波動較大，僅TPN中加入的胰島素進(jìn)行拮抗不足以穩(wěn)定部分患者血糖水平。對此類患者需增加血糖監(jiān)測頻率，根據(jù)血糖水平補(bǔ)充胰島素進(jìn)行降糖[11][12]。那么在術(shù)前血糖控制水平較好的患者中，如何提前對術(shù)后血糖波動水平進(jìn)行評估，并據(jù)此調(diào)整胰島素劑量，從而達(dá)到減少血糖波動的目的是值得思考的問題。由于糖尿病降糖方案的機(jī)制各不相同，降糖方案的制定具有個(gè)人疾病特點(diǎn)，不同藥物對胰島細(xì)胞保護(hù)及胰島素抵抗水平改善水平不同，那么不同降糖方案對于術(shù)后血糖波動是否也存在一定影響呢，查閱相關(guān)資料，目前關(guān)于降糖藥物對結(jié)直腸癌治療方面的影響，多集中在相關(guān)藥物對腫瘤的遠(yuǎn)期預(yù)后[13][14][15]，化療副作用等方面[16]，對于術(shù)后相關(guān)臨床指標(biāo)及并發(fā)癥的研究較少。此次回顧性分析通過統(tǒng)計(jì)降糖方案與術(shù)后補(bǔ)充胰島素降糖人數(shù)等數(shù)據(jù)，對術(shù)前使用不同降糖方案與患者術(shù)后血糖波動之間的關(guān)系進(jìn)行分析，并進(jìn)行討論與思考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集重慶地區(qū)某三甲醫(yī)院2018年5月至2019年5月患結(jié)直腸癌并明確診斷為糖尿病患者312例，制定納入排除標(biāo)準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）擇期行結(jié)直腸癌手術(shù)患者；（2）術(shù)后使用全腸外營養(yǎng)支持≥3天；（3）術(shù)前規(guī)律服藥或注射胰島素，入院后監(jiān)測血糖滿足一般控制即空腹血糖為6.1～7.8mmol/L，隨機(jī)血糖為7.8～10.0mmol/L。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）急診手術(shù)；（2）入院后血糖控制不佳；（3）術(shù)前未診斷為糖尿病患者；（4）術(shù)后腸外營養(yǎng)支持＜3天。

1.2 方法

1 共收集合并糖尿病的結(jié)直腸癌患者312例，符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)病例174例。入選病例年齡（67.1±19.2）歲，男性103例，女性71例，BMI（22.3±3.01）。

2 對納入病歷進(jìn)行回顧，統(tǒng)計(jì)：①術(shù)前降糖方案；②術(shù)后醫(yī)囑是否有胰島素補(bǔ)充降糖。對相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：

使用SPSS 21.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料按照χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 不同降糖方案與術(shù)后是否行胰島素補(bǔ)充降糖人數(shù)統(tǒng)計(jì)（圖1）。

對于患者多組間數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：由于相關(guān)數(shù)據(jù)頻數(shù)中存在＜5的數(shù)值，采取Fisher精準(zhǔn)檢驗(yàn)：χ2=6.275P=0.627（P＞0.05）。組間無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。是否行補(bǔ)充胰島素年齡進(jìn)行t檢驗(yàn)，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2.2 雙胍類和噻唑烷二酮類為基礎(chǔ)的降糖方案與單獨(dú)使用促進(jìn)胰島素分泌藥物及促進(jìn)胰島素分泌聯(lián)合α-糖苷酶抑制劑的降糖方案相比，術(shù)后補(bǔ)充降糖人數(shù)之間存在差異。（圖2）

2.3 單藥，雙藥聯(lián)合，三藥聯(lián)合降糖方案與術(shù)后胰島素補(bǔ)充降糖之間關(guān)系（圖3）。

圖1 不同降糖方案術(shù)后補(bǔ)充胰島素降糖人數(shù)分布直方圖

圖2 含雙胍類與噻唑烷二酮類降糖方案與胰島素促泌劑及促泌劑+α-糖苷酶抑制劑補(bǔ)充降糖人數(shù)對比

行卡方檢驗(yàn)：χ2=3.958P=0.047.P＜0.05，統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

圖3 聯(lián)用不同數(shù)量的降糖藥方案與術(shù)后補(bǔ)充胰島素降糖人數(shù)對比直方圖

由于相關(guān)數(shù)據(jù)頻數(shù)中存在＜5的數(shù)值，采取Fisher精準(zhǔn)檢驗(yàn)：χ2=0.452P=0.871（P＞0.05）。組間無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

3 討論

影響合并糖尿病的結(jié)直腸癌患者術(shù)后血糖波動的因素較多，此次回顧性分析納入指標(biāo)盡量減少了因術(shù)前血糖控制水平差異對術(shù)后血糖波動的影響。統(tǒng)一使用目前臨床最佳的胰島素輸注方式[10]，術(shù)后均行全腸外營養(yǎng)支持治療，供糖物質(zhì)仍選擇葡萄糖，并未采取果糖等特殊供能物質(zhì)[17]，從而規(guī)避了不同胰島素輸注方式，早期腸內(nèi)營養(yǎng)與不同糖種類對術(shù)后血糖的影響[18]。且有無胰島素補(bǔ)充在年齡統(tǒng)計(jì)分析無明顯差異。經(jīng)過數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)得出結(jié)論為：1在血糖得以控制前提下，使用以二甲雙胍或噻唑烷二酮類為基礎(chǔ)的降糖方案患者術(shù)后胰島素補(bǔ)充降糖人數(shù)少于單用胰島素促泌劑及胰島素促泌劑聯(lián)合阿卡波糖患者。2 在血糖控制前提下，術(shù)前降糖藥物的聯(lián)用數(shù)目與術(shù)后補(bǔ)充胰島素降糖之間無明顯關(guān)聯(lián)。

術(shù)后血糖變化是機(jī)體胰島素抵抗水平的變化與營養(yǎng)支持共同作用的結(jié)果。手術(shù)創(chuàng)傷，麻醉藥物等外界因素通過影響激素分泌變化，使機(jī)體胰島素抵抗水平增加[19]。不同藥物對機(jī)體胰島素抵抗水平，胰島分泌功能的改善具有較大差異。如：胰島素促泌劑通過增加機(jī)體胰島素分泌達(dá)到降血糖功能，部分研究證實(shí)促泌劑也有保護(hù)胰島細(xì)胞，降低胰島素抵抗水平的作用，但此類研究結(jié)果的對照組多為血糖控制欠佳患者。提示此類藥物是通過降低高血糖毒性達(dá)到相應(yīng)保護(hù)作用[20-21]。α糖苷酶抑制劑代表藥物有阿卡波糖，其主要機(jī)制為可逆性抑制小腸黏膜的α-葡萄糖苷酶活性，延緩糖的吸收，從而使機(jī)體胰島素時(shí)相性與糖代謝時(shí)相性更加貼合，從而達(dá)到控制餐后血糖，誘導(dǎo)胰島素抵抗緩解的作用。而雙胍類與噻唑烷二酮類藥物能直接增加外周細(xì)胞對葡萄糖的攝取，增加機(jī)體對胰島素的敏感性，二甲雙胍更是可以直接影響糖代謝過程[15]。在術(shù)前血糖控制在正常范圍以及術(shù)后全腸外營養(yǎng)支持的前提下，雙胍類與噻唑烷二酮類藥物相較依靠增加胰島素分泌的促泌劑和通過影響腸道糖分吸收達(dá)到降糖作用的α-糖苷酶抑制劑對機(jī)體胰島素改善程度更大，從而使得術(shù)后血糖波動程度更小，但相關(guān)結(jié)論仍需更多前瞻性實(shí)驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。

血糖波動水平的差異本質(zhì)上還是在于在胰島素抵抗水平與胰島功能的不同[22]。外科手術(shù)前多用糖化血紅蛋白，血糖變化曲線等反應(yīng)糖代謝功能。尚未將胰島素抵抗水平和胰島功能的評估納入術(shù)前評估項(xiàng)目中，目前可采取的評估方式有：①穩(wěn)態(tài)模型評估胰島素抵抗指數(shù)（HOMAIR）：公式為HOMA-IR=G0×I0/22.5,②胰島素敏感性指數(shù)（IAI）：IAI=1/（G0×I0），③胰 島 素 敏 感 性 指 數(shù)（IAI）：IAI=1/（G0×I0），④OGTT中血糖曲線下面積AUCg/AUCi，⑤Gutt胰島素敏感性指數(shù)：Gutt-ISI=[750OO+（G0-Gl20）×0.19×體重]/{12O×lg[（I0+I120）/2]×[（G0+Gl20）/2]）,其中⑤對于Ⅱ型糖尿病患者的胰島素敏感性具有較為準(zhǔn)確的評估能力[23]。但這幾種方法中均需進(jìn)行OGTT實(shí)驗(yàn)且需分批定時(shí)定點(diǎn)檢測胰島素分泌水平及血糖水平，在外科臨床工作中較少開展。得益于糖尿病診治的規(guī)范化和相關(guān)臨床路徑的開展，近年來逐漸提倡一體化的血糖管理模式[24]：對于非急診手術(shù)患者，在術(shù)前進(jìn)行內(nèi)分泌，藥學(xué)科，營養(yǎng)科等科室會診，對患者胰島功能劑胰島素抵抗水平進(jìn)行相關(guān)評估檢查，并據(jù)此進(jìn)行術(shù)后胰島素劑量調(diào)整及腸外營養(yǎng)支持的方案選擇逐漸以不同形式在臨床工作中開展。而降糖方案的不同可以間接粗略地反應(yīng)出糖尿病患者胰島素抵抗程度的不同，可以作為評估患者代謝狀態(tài)的參考。

綜上所述，由于結(jié)直腸癌伴糖尿病患者圍手術(shù)期相關(guān)特點(diǎn)，即使術(shù)前血糖控制較好，但因?yàn)閺?fù)雜原因?qū)е滦g(shù)后血糖波動的比例遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于非糖尿病患者。術(shù)前評估患者的胰島素抵抗水平及胰島功能對于患者術(shù)后的血糖控制措施及圍手術(shù)期相關(guān)治療具有指導(dǎo)意義。此次回顧性分析中，使用雙胍類藥物及噻唑烷二酮類藥物的患者術(shù)后胰島素補(bǔ)充比例較使用胰島素促泌劑患者有差異，可能與雙胍類及噻唑烷二酮類藥物增加組織胰島素敏感性，減輕胰島素抵抗效果明顯顯著，同時(shí)長期使用胰島素促泌劑患者因手術(shù)應(yīng)激，內(nèi)源性胰島素分泌不足，所需胰素拮抗劑量較大有關(guān)。隨著糖尿病患者臨床診治的規(guī)范化路徑化，在糖尿病患者的隨訪管理過程中開展胰島素抵抗水平及胰島功能監(jiān)測或?qū)Υ祟惢颊邍中g(shù)期的治療提供參考。