骨嗜酸性肉芽腫16例誤診分析及診治策略

徐 強，李家祥，韓冬煦，吳曉東

骨嗜酸性肉芽腫為Langerhans細胞組織細胞增生癥(langerhans cell histiocytosis, LCH)最常見的臨床類型，占所有LCH的60%～80%[1]。其在臨床上較為少見，發(fā)病率在骨腫瘤中不足1%[1]。骨嗜酸性肉芽腫好發(fā)于兒童及青少年，臨床表現(xiàn)多樣，在影像學(xué)上，其常表現(xiàn)為穿鑿樣溶骨性骨破壞，周圍無硬化骨壁，并伴有明顯反應(yīng)性組織水腫，極易誤診為Ewing肉瘤、漿細胞瘤及轉(zhuǎn)移瘤等惡性骨腫瘤或骨髓炎等[2]。本文回顧性分析2012年1月—2018年12月徐州市中心醫(yī)院骨科收治的骨嗜酸性肉芽腫23例中曾誤診16例(69.6%)的臨床資料，分析其誤診原因，并總結(jié)防范誤診措施，以提高臨床醫(yī)師對該病認識，減少或避免此類誤診發(fā)生。

1 臨床資料

1.1一般資料 本組16例，男8例，女8例；年齡1～60(24.8±22.3)歲，其中1～12歲8例。單發(fā)病灶15例，分別發(fā)生于股骨3例，尺骨、腓骨和腰椎各2例，頸椎、胸椎、肱骨、橈骨、鎖骨及髂骨各1例；多發(fā)病灶1例，同時發(fā)生于橈骨和頸椎。發(fā)病至確診時間1～3個月，平均1.7個月。

1.2臨床表現(xiàn) 本組首發(fā)癥狀：不同程度疼痛11例，病理性骨折2例，無痛性腫塊1例；行X線檢查偶然發(fā)現(xiàn)2例。11例疼痛癥狀較輕，以間斷性酸痛不適為主，不伴有寒戰(zhàn)及發(fā)熱等全身癥狀。本組體格檢查局部紅、腫、熱、痛等炎性癥狀不明顯，皮溫不高。1例鎖骨病變表現(xiàn)為局部增大，可觸及明顯軟組織腫塊。5例四肢長骨病變(尺骨2例、橈骨2例、腓骨1例)表現(xiàn)為局部稍腫脹，余病例外觀均無異常。

1.3醫(yī)技檢查結(jié)果

1.3.1實驗室檢查：本組4例兒童堿性磷酸酶偏高，分別為178、196、274和319 U/L，余堿性磷酸酶均正常。其他實驗室指標(biāo)檢查無明顯異常。

1.3.2影像學(xué)檢查：本組X線檢查主要表現(xiàn)為溶骨性骨破壞，7例MRI檢查周圍水腫區(qū)及骨膜反應(yīng)明顯。5例發(fā)生于脊柱的病灶(頸椎和腰椎各2例、胸椎1例)CT檢查均呈現(xiàn)椎體密度不均勻點狀破壞，周圍無硬化帶，1例腰4椎體病灶MRI檢查示周圍有梭形軟組織腫塊。11例發(fā)生于長骨的病灶CT及MRI檢查表現(xiàn)特異性差，3例股骨及1例肱骨病灶CT檢查單純表現(xiàn)為溶骨性破壞，其余病例CT檢查示伴骨膜反應(yīng)及軟組織腫塊明顯。1例髂骨病變CT檢查僅表現(xiàn)為斑片狀溶骨性破壞，無骨膜反應(yīng)及軟組織腫塊。

1.4誤診及確診情況 本組外院誤診11例，我院誤診5例。誤診為原發(fā)性惡性骨腫瘤9例，骨轉(zhuǎn)移瘤4例，骨髓炎2例，結(jié)核1例。誤診時間1～3(2.1±0.8)周。16例均經(jīng)骨穿刺活組織病理檢查或術(shù)后病理檢查證實為骨嗜酸性肉芽腫，典型病理表現(xiàn)為慢性肉芽腫性炎，見大量嗜酸粒細胞。免疫組織化學(xué)檢查結(jié)果提示S-100及CD1α均(+)。

1.5治療及預(yù)后 本組4例兒童(尺骨、腓骨及髂骨病灶各1例，橈骨和頸椎多發(fā)病灶1例)經(jīng)骨活組織病理檢查確診后，予以患肢支具保護，行觀察、定期隨訪；8例長骨占位(股骨3例，肱骨、尺骨、腓骨、橈骨及鎖骨各1例)行病灶刮除植骨術(shù)，必要時輔以內(nèi)固定增強穩(wěn)定；3例脊柱占位(頸3、胸12及腰4各1例)采用椎體次全切聯(lián)合鈦網(wǎng)植骨內(nèi)固定術(shù)；1例腰1椎體占位采用病灶刮除后骨水泥填充術(shù)。16例出院后1年內(nèi)每2或3個月來門診復(fù)診，出院后1年后每3～6月來門診復(fù)診。行觀察、定期隨訪4例出院后6～12個月局部骨破壞消失，出現(xiàn)骨愈合并發(fā)生骨重塑；行手術(shù)治療12例隨訪期間均無復(fù)發(fā)及惡變，預(yù)后良好。

2 典型病例

男，7歲。因右前臂近端疼痛1月余就診于當(dāng)?shù)鼗鶎俞t(yī)院。行X線檢查后以橈骨惡性腫瘤轉(zhuǎn)入我院?；純?個多月前無明顯外傷等誘因出現(xiàn)右前臂近端鈍痛，可忍，無夜間疼痛加重。查體：一般情況可。右前臂稍腫脹，局部觸痛陽性，皮膚無紅腫及發(fā)熱等炎癥表現(xiàn)，右前臂旋轉(zhuǎn)功能受限，旋前及旋后范圍各30°。右肘關(guān)節(jié)活動度正常，右上肢各伸肌腱及屈肌腱肌力5級。入院后完善相關(guān)檢查，X線檢查示右橈骨近端溶骨性骨破壞，骨膜反應(yīng)明顯，惡性骨腫瘤可能，見圖1a。CT檢查示橈骨干骺端蟲蝕樣骨皮質(zhì)破壞，局部骨皮質(zhì)缺如，周圍無硬化骨，見圖1b。MRI檢查示局部骨破壞區(qū)髓腔內(nèi)明顯軟組織腫塊，并延伸至骨壁外，見圖1c；病灶周圍水腫帶明顯，范圍較廣，并沿骨干向遠近端延伸，見圖1d。予以骨穿刺活組織病理檢查，病理檢查結(jié)果提示肉芽腫性炎，見大量多核巨細胞及嗜酸粒細胞。免疫組織化學(xué)檢查結(jié)果顯示CD1α(+)，S-100(+)，CD68(+)，CD3灶性(+)，Ki67 10%(+)，CD30(-)，CD21(-)，CD20(-)，CD79α(-)，CK(-)。臨床診斷：骨嗜酸性肉芽腫。后行病灶刮除植骨術(shù)，植骨材料為人工陶瓷骨粒，術(shù)后3 d X線檢查示病灶刮除后植骨填塞充分，患肢石膏外固定，見圖1e。術(shù)后4個月復(fù)查X線示橈骨骨缺損處骨性愈合，局部髓腔閉塞，見圖1f。術(shù)后9個月復(fù)查X線示骨重塑良好，髓腔疏通，周圍骨膜反應(yīng)消失，見圖1g，?？撇轶w前臂旋轉(zhuǎn)功能恢復(fù)正常。

3 討論

3.1臨床特點 LCH是一類以Langerhans細胞病理性過度增生為特點的罕見疾病，根據(jù)臨床表現(xiàn)不同可分為3型：骨嗜酸性肉芽腫、多系統(tǒng)病變Hand-Schüller-Christian病和Abt-Letterer-Siwe病[3]。骨嗜酸性肉芽腫占LCH的絕大多數(shù)，好發(fā)于兒童及青少年，幾乎可累及全身所有骨骼，其中顱骨、下頜骨、脊柱骨及四肢長骨最為多見。有研究發(fā)現(xiàn)，長骨嗜酸性肉芽腫多發(fā)生于15歲以下患兒，而椎體等部位嗜酸性肉芽腫則多發(fā)生于年長者[4]。本組也符合這一特點。在臨床特征上，骨嗜酸性肉芽腫具有一定自愈傾向，為良性腫瘤樣病變，局部疼痛或無痛性腫塊是其最常見早期表現(xiàn)，實驗室檢查一般無特異性指標(biāo)。有報道稱少數(shù)骨嗜酸性肉芽腫患者白細胞介素-1及白細胞介素-17升高[5-6]，但其對臨床診斷幫助不大。骨嗜酸性肉芽腫影像學(xué)表現(xiàn)較為多樣，以溶骨性侵蝕性破壞為主，常伴周圍軟組織腫塊或肌肉水腫帶，骨膜反應(yīng)明顯。骨嗜酸性肉芽腫在MRI軸位上，不完整的骨壁周圍包繞著一圈較厚的骨膜反應(yīng)及軟組織水腫區(qū)，呈現(xiàn)典型的“套袖”征[7]，但少部分病例僅表現(xiàn)為溶骨性破壞，無明顯骨膜反應(yīng)。Langerhans細胞增殖及散在的大量炎性細胞如嗜酸粒細胞及淋巴細胞等浸潤是其主要病理學(xué)特征。國內(nèi)肖永新[8]根據(jù)病理發(fā)展的不同階段，將骨嗜酸性肉芽腫分為Ⅰ期急性炎癥浸潤期、Ⅱ期肉芽腫期及Ⅲ期組織修復(fù)期，每期的影像學(xué)及病理學(xué)表現(xiàn)均不同，故在診斷上具有一定難度。

3.2診斷及鑒別診斷 骨嗜酸性肉芽腫影像學(xué)表現(xiàn)與臨床癥狀往往并不相符，前者看起來破壞較為嚴重，但疼痛等臨床癥狀可能較輕微，故其主要診斷依據(jù)為病理學(xué)資料。Angelini等[1]主張所有溶骨性骨破壞都應(yīng)獲取組織樣本進行病理學(xué)分析，以避免誤診。典型的骨嗜酸性肉芽腫根據(jù)HE染色即可診斷，但不典型者需要免疫組織化學(xué)進一步確診，其重要的免疫組織化學(xué)陽性指標(biāo)有CD1α、S-100及CD68，其中CD1α的特異度和敏感度最高[9]。本組均經(jīng)HE染色及免疫組織化學(xué)檢查結(jié)果證實診斷。

骨嗜酸性肉芽腫臨床上主要需與以下疾病相鑒別：①原發(fā)性惡性骨腫瘤：如Ewing肉瘤等，在影像學(xué)上兩者均可表現(xiàn)為骨破壞顯著，骨膜反應(yīng)明顯，并周圍伴有軟組織腫塊及水腫反應(yīng)區(qū)，但Ewing肉瘤進展迅速，軟組織腫塊更大，部分病例會出現(xiàn)反應(yīng)性成骨，甚至以硬化性為主要表現(xiàn)，這點與骨嗜酸性肉芽腫不符[10]。另外，在臨床癥狀上，Ewing肉瘤局部皮溫高，少數(shù)患者會出現(xiàn)全身發(fā)熱等癥狀[11]，并且患肢疼痛腫脹明顯。②骨轉(zhuǎn)移瘤：對于中老年患者來說，診斷骨嗜酸性肉芽腫前需排除骨轉(zhuǎn)移瘤。骨轉(zhuǎn)移瘤也會出現(xiàn)溶骨性破壞，脊柱累及者也會發(fā)生椎體塌陷等癥狀，但其往往能找到原發(fā)病灶，且以多發(fā)性骨轉(zhuǎn)移瘤為主。即便如此，二者單純在影像學(xué)上相鑒別仍非常困難[12]。③化膿性骨髓炎及結(jié)核等慢性炎癥：由于在影像學(xué)及病理學(xué)上化膿性骨髓炎及結(jié)核等慢性炎癥同骨嗜酸性肉芽腫具有一定相似性，水腫反應(yīng)區(qū)均較明顯，臨床容易混淆。但化膿性骨髓炎患者常伴有局部皮膚色素沉著、竇道滲出或竇道口肉芽組織增生等癥狀；X線檢查見骨髓腔不規(guī)則，局部增生硬化，有大小不等死骨。骨結(jié)核患者實驗室檢查往往有明顯異常，如紅細胞沉降率及C反應(yīng)蛋白升高，結(jié)核菌素試驗或結(jié)核感染T細胞檢測陽性等[13]。因此，臨床應(yīng)結(jié)合病史、臨床表現(xiàn)及相關(guān)檢查結(jié)果等綜合全面對骨嗜酸性肉芽腫進行診斷。

3.3治療方法 目前臨床常采用多種方法來治療骨嗜酸性肉芽腫，如單純動態(tài)觀察及患肢固定、病灶糖皮質(zhì)激素注射、射頻消融、放射治療、化學(xué)治療、病灶刮除植骨術(shù)等[14-18]。一般認為，由于骨嗜酸性肉芽腫具有一定自限性，無癥狀孤立病灶可以采用保守治療，必要時輔以支具固定[19]；而病灶破壞較廣，病理性骨折風(fēng)險較高時，采用病灶刮除植骨術(shù)較為恰當(dāng)；對于成年人脊柱病灶，小劑量放射治療有利于控制疾病進展及促進病灶愈合。國內(nèi)外對骨嗜酸性肉芽腫是否采用化學(xué)治療尚存在一定爭議[20-21]，少數(shù)支持者認為在多發(fā)病灶或難以徹底刮除的中軸骨患者中采用化學(xué)治療能獲得較為理想的局部控制率，且所采用的化學(xué)治療劑量明顯低于常規(guī)化學(xué)治療劑量，不良反應(yīng)較輕，安全性較高，但不建議將其用于兒童孤立性病灶[22]。

3.4誤診原因分析 分析本組誤診原因如下：①骨嗜酸性肉芽腫在臨床上較為少見，部分臨床醫(yī)師對其缺乏診治經(jīng)驗。本組外院誤診11例由基層醫(yī)院轉(zhuǎn)入，基層醫(yī)院由于缺乏專業(yè)的骨腫瘤醫(yī)師，接診醫(yī)師對該病認識不足，極易誤診。我院誤診5例可能與接診醫(yī)師的慣性思維有關(guān)，其診斷思維局限于骨惡性腫瘤等臨床常見病，從而易造成誤診。②本病在影像學(xué)上表現(xiàn)形式多樣，骨破壞明顯，但缺乏特異性，極易被誤診為其他疾病。本組誤診為原發(fā)性惡性骨腫瘤9例，可能與其CT及MRI檢查骨膜反應(yīng)及軟組織腫塊明顯有關(guān)。誤診為骨髓炎2例，MRI檢查周圍水腫區(qū)對診斷有明顯干擾。誤診為結(jié)核1例，可能與患者處在嗜酸性肉芽腫病理Ⅱ期或Ⅲ期有關(guān)。另有4例誤診為轉(zhuǎn)移瘤，可能與患者年齡偏大，脊柱又是轉(zhuǎn)移瘤的好發(fā)部位有關(guān)。③骨嗜酸性肉芽腫臨床表現(xiàn)不典型，常無明顯伴隨癥狀，或臨床癥狀相對輕微，疼痛程度不劇，甚至無痛，且病程有時較長，與影像學(xué)表現(xiàn)不相符，易被誤診為慢性骨髓炎、結(jié)核等炎癥性疾病。本組11例以不同程度疼痛為首發(fā)癥狀，隱痛為主，延誤了患者就診時間。2例以病理性骨折初次就診，未骨折前無明顯疼痛。1例以無痛性腫塊為由就診。2例行X線檢查偶然發(fā)現(xiàn)。說明在臨床癥狀及病程上本組均缺乏特異性，易誤診。

3.5防范誤診措施 ①臨床醫(yī)師應(yīng)加強對骨嗜酸性肉芽腫認識，提高對該病診治水平。臨床遇及類似本文患者在未確診情況下切忌盲目治療，以免誤診及誤治，缺乏信心時可轉(zhuǎn)交上級醫(yī)院或骨腫瘤專科醫(yī)師診治。②臨床醫(yī)師在診治患者時，應(yīng)拓展診斷思維，避免診斷思維局限于常見疾病，并仔細問診及查體，將病史、臨床表現(xiàn)及實驗室、影像學(xué)、病理學(xué)檢查資料綜合起來進行全面分析。③規(guī)范化骨穿刺活組織病理檢查對骨嗜酸性肉芽腫診斷具有重要意義，這也是骨嗜酸性肉芽腫患者獲得正確治療的前提。部分骨嗜酸性肉芽腫患者骨穿刺活組織病理檢查可能取材量較少，難以滿足免疫組織化學(xué)檢查需要，必要時可考慮切開行活組織病理檢查。

綜上所述，骨嗜酸性肉芽腫在臨床上較為少見，臨床與影像學(xué)特征與惡性腫瘤及骨髓炎類似，極易誤診。臨床醫(yī)生應(yīng)提高對該病認識，遇及類似本文患者時要發(fā)散診斷思維，綜合全面對病情進行分析，并規(guī)范行活組織病理檢查，以減少或避免誤診誤治。