缺氧誘導(dǎo)因子在膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制中作用研究

廖太陽(yáng)，王培民，茆 軍，丁 亮，梅 偉，張 力，李曉辰，吳 鵬，徐 波，張皞晟

膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎(knee osteoarthritis, KOA)屬于痹癥范疇，包括“痛痹”、“膝痹”和“骨痹”等，主要病理特征為滑膜炎癥、軟骨破壞、軟骨下骨病變，造成長(zhǎng)期慢性疼痛，最終可導(dǎo)致膝關(guān)節(jié)活動(dòng)受限甚至殘疾不得不行關(guān)節(jié)置換，給工作和生活造成嚴(yán)重影響[1]。目前，KOA的發(fā)病機(jī)制尚未明確，一項(xiàng)針對(duì)KOA的非手術(shù)指南中指出，其發(fā)病可能與生物力學(xué)改變，基質(zhì)金屬蛋白酶(MPP)激活活化，炎癥因子分泌，軟骨、軟骨下骨和滑膜病變等相關(guān)，提出五級(jí)治療和干預(yù)方案[2]。關(guān)節(jié)軟骨內(nèi)無(wú)血管和神經(jīng)組織，營(yíng)養(yǎng)和氧氣必須從滑液和軟骨下骨擴(kuò)散獲得，故探究缺氧對(duì)人關(guān)節(jié)軟骨的機(jī)制及作用就顯得十分重要。近些年來(lái)，膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)缺氧及缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)的作用受到廣泛關(guān)注，其中HIF-1在軟骨組織中具有關(guān)鍵作用，是維持骨關(guān)節(jié)炎軟骨穩(wěn)態(tài)的重要因素。本文就HIF在KOA發(fā)病機(jī)制中作用綜述如下。

1 HIF信號(hào)通路

1.1HIF概述 HIF是由兩個(gè)不同亞基聚合成的異源蛋白二聚體：不穩(wěn)定缺氧調(diào)節(jié)的α亞基(HIF-α，分子量120 kD)和穩(wěn)定氧不敏感的β亞基(HIF-β,分子量91～94 kD)，HIF-β也被稱(chēng)為芳香烴受體核轉(zhuǎn)運(yùn)體(ARNT)[3]。到目前為止，已經(jīng)描述了人類(lèi)HIF-α蛋白家族的3個(gè)成員：HIF-1α、HIF-2α和HIF-3α。HIF-1α在缺氧的關(guān)節(jié)軟骨中起重要作用，對(duì)維持關(guān)節(jié)軟骨基質(zhì)有保護(hù)作用，HIF-2α對(duì)關(guān)節(jié)軟骨有不良影響(軟骨破壞及軟骨細(xì)胞死亡)，HIF-3α可能是HIF-1α和HIF-2α的靶基因，起負(fù)調(diào)控作用[4]。

1.2HIF調(diào)節(jié)機(jī)制 HIF-α蛋白表達(dá)和活性水平在常氧和缺氧狀態(tài)下有所不同，正常氧濃度下極難檢測(cè)到HIF-1α表達(dá)，而低氧(氧濃度為5%)時(shí)，HIF-1α可在細(xì)胞中檢測(cè)到較高蛋白表達(dá)水平，在常氧(氧濃度為21%)和中度高氧(氧濃度為30%)HIF-1α蛋白表達(dá)較少甚至無(wú)表達(dá)[5]。脯氨酸羥基酶(PHD)和天冬氨酸羥基化酶(FIH)在對(duì) HIF-α的調(diào)節(jié)中發(fā)揮了至關(guān)重要的作用。FIH是HIF-α的抑制因子，它通過(guò)特異性地對(duì)HIF-1α亞基 C-末端反式激活結(jié)構(gòu)域(TAD-C) 第803位天冬酰胺殘基(Asn)羥基化，從而干擾HIF-1α與其轉(zhuǎn)錄輔助激活因子p300/CBP的結(jié)合。在常氧條件下，HIF-α(HIF-1α、HIF-2α和HIF-3α)在富含絲氨酸(Ser)-脯氨酸(Pro)-蘇氨酸(Thr)的氧依賴(lài)降解結(jié)構(gòu)域(ODDD)中發(fā)生不同程度的羥基化，其中HIF-α兩個(gè)處在關(guān)鍵位置的蛋白被PHD進(jìn)行羥基化修飾，接著被腫瘤抑制因子(VHL)所識(shí)別和結(jié)合，然后通過(guò)泛素化通路，最終 HIF-α經(jīng)蛋白酶體途徑被降解[6-8]。在缺氧條件下，PHD和FIH活力均下降，HIF泛素化羥基化過(guò)程受阻，蛋白酶體信號(hào)通路被抑制，在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)降解受阻而穩(wěn)定性和活性增加，HIF-α大量聚集、積累并活化，從胞漿進(jìn)入胞核內(nèi)并與結(jié)構(gòu)化結(jié)構(gòu)亞基 HIF-1β及轉(zhuǎn)錄輔助激活因子p300/CBP發(fā)生聚合形成異二聚體[9]，然后分別與各自靶基因啟動(dòng)子區(qū)域上的缺氧應(yīng)答元件(HRE)結(jié)合，最終引發(fā)下游有關(guān)基因激活和轉(zhuǎn)錄[6,10]。

此外，HIF-α的蛋白水平及轉(zhuǎn)錄活性還受到許多炎性和生長(zhǎng)因子表達(dá)的影響，如白細(xì)胞介素(IL)-1β、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、腫瘤壞死因子(TNF)-α[11]。現(xiàn)如今有研究表明，通過(guò)招募轉(zhuǎn)錄共激活因子(作用為促進(jìn)基因表達(dá))，HIF調(diào)節(jié)不同過(guò)程的基因表達(dá)，這些基因表達(dá)后參與了細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖、遷移和凋亡，還有血管生成，糖的能量代謝，核苷氨基酸代謝等，使機(jī)體和組織適應(yīng)缺氧，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)[12]。

2 缺氧對(duì)KOA發(fā)病機(jī)制影響

2.1缺氧與滑膜炎癥 滑膜炎癥是骨性關(guān)節(jié)炎的特征，現(xiàn)在已經(jīng)被廣泛接受，并且骨性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生和發(fā)展與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，甚至在疾病的早期滑膜病變就先一步顯現(xiàn)[13]。此外，在骨性關(guān)節(jié)炎患者的滑膜液中可檢測(cè)到IL、干擾素(IFN)、CXC基序配體趨化因子(CXCL)、生長(zhǎng)因子、炎性細(xì)胞因子和其他炎性介質(zhì)[14]。研究表明，HIF 是骨性關(guān)節(jié)炎滑膜炎癥的重要影響因素，骨性關(guān)節(jié)炎患者滑膜液中的HIF-1α濃度升高，且滑膜液和軟骨中HIF-1α的水平與疾病的嚴(yán)重程度和關(guān)節(jié)損傷密切相關(guān)[15]。

滑膜組織分泌產(chǎn)生了大量的關(guān)節(jié)滑液，滑膜積液是關(guān)節(jié)滑膜炎的特征之一，滑膜組織發(fā)生病變也常常影響到正常關(guān)節(jié)軟骨功能。在患者關(guān)節(jié)內(nèi)常發(fā)現(xiàn)滑膜組織的增生、纖維化和血管形成，因?yàn)榛?nèi)血管生成的速度比滑膜增生的速度要慢，使滑膜氧供不足，滑膜液中氧分壓降低，軟骨可獲得的氧減少，關(guān)節(jié)腔內(nèi)缺氧嚴(yán)重，這一系列改變對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)的新陳代謝造成不利影響。有學(xué)者通過(guò)HIF-1α基因敲除等技術(shù)證明抑制HIF-1α和糖酵解會(huì)誘導(dǎo)人滑膜成纖維細(xì)胞凋亡，HIF-1α沉默則降低體內(nèi)滑膜活力[16]。段鑫[17]取人骨關(guān)節(jié)炎滑膜組織進(jìn)行HE、免疫組織化學(xué)、CD34染色及逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)等，結(jié)果表明骨性關(guān)節(jié)炎患者滑膜中HIF-1α及VEGF表達(dá)顯著升高，關(guān)節(jié)在發(fā)生退變、炎癥及創(chuàng)傷等應(yīng)激損害情況下,滑膜組織均發(fā)現(xiàn)HIF-1α表達(dá)增高且與VEGF有顯著相關(guān)性,推出HIF-1α在骨性關(guān)節(jié)炎滑膜炎中具有促進(jìn)滑膜增生、繁殖和血管增生的作用。向靜[18]對(duì)兔左膝關(guān)節(jié)伸直位石膏固定進(jìn)行KOA造模，觀察滑膜病理切片并進(jìn)行免疫組織化學(xué)檢查等，發(fā)現(xiàn)HIF-1α和 VEGF 在滑膜中表達(dá)升高，且與 KOA 的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，VEGF在 KOA 的發(fā)生和發(fā)展中受 HIF-1α的調(diào)控。有研究指出，KOA中滑膜組織處于缺氧狀態(tài)并引起HIF-1α升高，升高的HIF-1α誘導(dǎo)成纖維樣滑膜細(xì)胞焦亡,成纖維樣滑膜細(xì)胞焦亡會(huì)加劇滑膜纖維化的病程進(jìn)展，將滑膜組織HIF變化與焦亡纖維化聯(lián)系起來(lái)，為進(jìn)一步探究骨關(guān)節(jié)炎滑膜與缺氧的機(jī)制開(kāi)拓了思維[19-20]。

有趣的是目前HIF在KOA滑膜的研究較少，HIF在骨性關(guān)節(jié)炎的研究有待于進(jìn)一步深入挖掘。我們知道HIF-1α與HIF-2α結(jié)構(gòu)相似，作用不同，二者似乎是互相拮抗共同維持膝關(guān)節(jié)缺氧環(huán)境。HIF-1α在骨性關(guān)節(jié)炎滑膜深一層表達(dá)，而HIF-2α則在襯里表層高表達(dá)，二者的作用機(jī)制與位置深淺是否存在關(guān)聯(lián)？另外，筆者發(fā)現(xiàn)目前國(guó)內(nèi)對(duì)于骨性關(guān)節(jié)炎滑膜HIF-1α變化仍停留在與VEGF及MMP關(guān)系的簡(jiǎn)單研究，其分子作用機(jī)制仍需進(jìn)一步探究，而關(guān)于HIF-2α在骨關(guān)節(jié)炎滑膜病變的研究似乎有待完善，其是否可以作為針對(duì)KOA治療的新靶點(diǎn)仍未可知，如HIF-2α是否可以介導(dǎo)骨性關(guān)節(jié)炎炎性因子釋放，導(dǎo)致滑膜的增生，與HIF-1α協(xié)同在KOA通過(guò)何種方式起怎樣的作用？

2.2缺氧與軟骨破壞 軟骨破壞是KOA嚴(yán)重的病理改變，最終結(jié)果將造成關(guān)節(jié)受損導(dǎo)致殘疾。關(guān)節(jié)軟骨由一種細(xì)胞類(lèi)型的軟骨細(xì)胞組成，是一種無(wú)神經(jīng)血管的結(jié)締組織，并被包裹在細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)中，這些特定的細(xì)胞約占軟骨總體積的1%，并負(fù)責(zé)基質(zhì)的組成和完整性，從而賦予軟骨機(jī)械支持和關(guān)節(jié)潤(rùn)滑的功能[21]。軟骨ECM是由水、Ⅱ型膠原蛋白(大部分)、蛋白聚糖(PG)和部分親水性大分子組成。由于關(guān)節(jié)軟骨沒(méi)有血管，故必須依靠從關(guān)節(jié)表面擴(kuò)散來(lái)進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)和代謝物交換。因此，細(xì)胞的整個(gè)新陳代謝都適合在低氧張力下運(yùn)行。骨性關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制中的軟骨破壞不僅與ECM的喪失有關(guān)，而且與軟骨細(xì)胞的死亡有關(guān)。

Coimbra等[22]通過(guò)免疫印跡和Northern雜交等技術(shù)第1次證明了HIF-1α和 HIF-2α在人膝關(guān)節(jié)軟骨中的表達(dá)，檢測(cè)正常人和KOA膝關(guān)節(jié)軟骨的軟骨細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HIF-1α在常氧(氧濃度21%)下培養(yǎng)的正常人和KOA關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞中表達(dá),低氧條件下(氧濃度1%)培養(yǎng)的正常人和KOA關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞中觀察到 HIF-1α表達(dá)增加。Yang等[23]和Zhu等[24]表明缺氧條件增強(qiáng)了細(xì)胞HIF-1α的表達(dá)和活性。Kovács等[25]指出缺氧在軟骨細(xì)胞中起著雙重作用，它主要激活HIF-1α，從而促進(jìn)基質(zhì)合成，使RunX2(一種相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子)和Wnt沉默。但是，在存在促炎性細(xì)胞因子的情況下，低氧條件會(huì)開(kāi)啟HIF-2α，從而增強(qiáng)VEGF、MMP-13和異常膠原蛋白的表達(dá)，并引起ECM的降解。

HIF-1α通過(guò)調(diào)節(jié)低氧前軟骨細(xì)胞中SOX9的表達(dá)來(lái)調(diào)節(jié)軟骨的形成[26]。在軟骨組織工程中，HIF-1α也顯示出其軟骨形成能力；過(guò)表達(dá)的HIF-1α即使不使用外源性生長(zhǎng)因子，也能促進(jìn)和維持人軟骨細(xì)胞表型[27]。除此之外，骨性關(guān)節(jié)炎患者因軟骨基質(zhì)破壞導(dǎo)致軟骨損傷，HIF參與了這一病理過(guò)程。有學(xué)者指出HIF-1α代謝控制軟骨細(xì)胞中膠原蛋白的合成和修飾，維持無(wú)氧糖酵解，使軟骨基質(zhì)更耐蛋白酶介導(dǎo)的降解，從而增加了骨量，而HIF-1α信號(hào)傳導(dǎo)延長(zhǎng)會(huì)干擾細(xì)胞的生物能和生物合成，從而導(dǎo)致骨骼發(fā)育異常[28]。Yudoh等[29]經(jīng)檢測(cè)常氧和低氧培養(yǎng)下軟骨細(xì)胞上清液中糖胺聚糖(GAG)值分析測(cè)試HIF-1α介導(dǎo)的改變是否影響軟骨細(xì)胞中產(chǎn)生基質(zhì)蛋白的潛力，發(fā)現(xiàn)在缺氧條件下，HIF-1α缺乏的軟骨細(xì)胞中的GAG水平降低至對(duì)照水平的35%，在反義寡核苷酸(ODN)處理組中，培養(yǎng)的軟骨細(xì)胞在低氧條件下產(chǎn)生的GAG量高于在常氧條件下。此外，他還發(fā)現(xiàn)HIF-1α缺乏的軟骨細(xì)胞顯示出游離三磷腺苷和糖酵解活性均降低，最后得出HIF-1α活性對(duì)于缺氧條件下骨性關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞的糖酵解、能量生成、軟骨基質(zhì)蛋白合成以及細(xì)胞存活的調(diào)節(jié)至關(guān)重要。

HIF-1α是缺氧軟骨細(xì)胞重要的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子[30]，有促進(jìn)軟骨細(xì)胞分化、存活及增殖的作用。程靜波和馮明利[31]研究表明，低氧狀態(tài)誘導(dǎo)HIF-1α表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)軟骨細(xì)胞的自噬。另有研究發(fā)現(xiàn)缺氧維持軟骨細(xì)胞表型，這與HIF-1α激活Yes相關(guān)蛋白(YAP)有關(guān)，HIF-1α/YAP信號(hào)軸可能在控制生長(zhǎng)板軟骨細(xì)胞分化和維持生長(zhǎng)板軟骨細(xì)胞中軟骨形成表型中起重要作用[26]。在生長(zhǎng)板中，HIF-1α可以激活血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子非依賴(lài)性細(xì)胞自主機(jī)制，通過(guò)降低耗氧量維持缺氧軟骨中的氧水平[32]。而HIF-2α在滑膜炎和軟骨破壞過(guò)程中過(guò)表達(dá)，并且它通過(guò)調(diào)節(jié)各種分解代謝因子(例如MMP)和炎性介質(zhì)的表達(dá)水平，在骨性關(guān)節(jié)炎中起著重要的分解代謝調(diào)節(jié)劑的作用。HIF-2α通過(guò)激活β-連環(huán)蛋白和核因子κB(NF-κB)信號(hào)通路介導(dǎo)軟骨破壞和軟骨細(xì)胞的死亡，可以加速骨性關(guān)節(jié)炎的進(jìn)程[33]。為了控制軟骨的降解，HIF-2α可以直接增強(qiáng)啟動(dòng)子活性，或通過(guò)與HIF-1α協(xié)同合作間接上調(diào)基質(zhì)降解酶(如MMP-1、MMP-3、MMP-9、MMP-12和MMP-13)的表達(dá)，HIF-2α還調(diào)節(jié)其他各種分解代謝因子的表達(dá)，例如X型膠原、VEGF、一氧化氮合酶(NOS)-2和前列腺素-過(guò)氧化物合酶2(PTGS2)，從而導(dǎo)致軟骨破壞[34]。因此，HIF-1α在缺氧條件下對(duì)軟骨形成、軟骨基質(zhì)蛋白合成及軟骨細(xì)胞存活等方面發(fā)揮了重要作用，而HIF-2α在軟骨破壞及軟骨細(xì)胞死亡方面起著重要作用。

2.3缺氧與血管生成 VEGF是一種能有效促進(jìn)血管再生的生長(zhǎng)因子，VEGF通路被廣泛認(rèn)為在細(xì)胞生命活動(dòng)(增殖、遷徙、成熟和存活)中具有重要作用[35-36]。Saetan等[37]從KOA 80例血漿和滑膜樣本中發(fā)現(xiàn)了VEGF的過(guò)度表達(dá)，其表達(dá)水平與KOA的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，并可用于監(jiān)測(cè)KOA的嚴(yán)重程度。

缺氧環(huán)境可誘導(dǎo)促紅細(xì)胞生成素(EPO)，EPO首先誘導(dǎo)HIF-1的表達(dá)，HIF-1α促進(jìn)了VEGF的表達(dá)，EPO和VEGF促進(jìn)血管生成以適應(yīng)缺氧環(huán)境并恢復(fù)氧含量[38]。此外，通過(guò)抑制蛋白酶體信號(hào)通路，HIF-1α沒(méi)有被降解而獲得穩(wěn)定，得以進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)與 VEGF 基因啟動(dòng)子上的HRE結(jié)合，最后啟動(dòng) VEGF的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)[39]。在一項(xiàng)針對(duì)骨性關(guān)節(jié)炎VEGF和 HIF的機(jī)制研究中發(fā)現(xiàn)，結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(CTGF)激活PI3K、AKT、ERK和NF-κB/ELK1通路上調(diào)miR-210表達(dá)并有助于抑制GPD1L表達(dá)和PHD2活性，并促進(jìn)人骨性關(guān)節(jié)炎滑膜成纖維細(xì)胞中HIF-1α依賴(lài)性VEGF表達(dá)和血管生成[40]。Li等[41]發(fā)現(xiàn)成骨細(xì)胞中異常的甲狀腺激素受體(THRα)信號(hào)傳導(dǎo)是軟骨下骨血管生成的潛在機(jī)制。在另一項(xiàng)研究中，通過(guò)評(píng)估HIF-2α和VEGF與原發(fā)性KOA X線檢查嚴(yán)重程度關(guān)系，發(fā)現(xiàn)在骨性關(guān)節(jié)炎軟骨中，HIF-2α與VEGF mRNA和蛋白水平呈顯著正相關(guān)[42]。除此之外，Pufe等[43]發(fā)現(xiàn)在機(jī)械應(yīng)力下骨性關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞通過(guò)HIF-1α途徑以自分泌或旁分泌方式增加 VEGF的表達(dá)。以上表明骨性關(guān)節(jié)炎軟骨在缺氧和機(jī)械壓力等多重因素的影響下，HIF-1α和HIF-2α對(duì)骨性關(guān)節(jié)炎中VEGF 的高表達(dá)具有重要意義。在滑膜炎癥中，HIF-1α和HIF-2α調(diào)控許多炎性和生長(zhǎng)因子的表達(dá)，如CXCL-8和CXCL-20、NOS、VEGF、基質(zhì)細(xì)胞衍生因子(SDF)-1[44]。近些年來(lái)，HIF和VEGF之間的研究越來(lái)越深入，特別是在分子基因水平和信號(hào)機(jī)制方面，并與其他有關(guān)因素聯(lián)系起來(lái)，說(shuō)明對(duì)于這些問(wèn)題的探究正在受到重視，但是仍然需要更多進(jìn)一步的研究，這一切有望為建立一種新的特異性治療方式開(kāi)辟途徑。

3 潛在治療作用

目前臨床已知的是缺氧和 HIF參與了KOA中軟骨的破壞、滑膜的炎癥和血管的生成等一系列病理生理過(guò)程，提示HIF可能是KOA潛在和重要的治療靶點(diǎn)。腫瘤在缺氧方面的研究較多且較為深入，包括應(yīng)用缺氧激活前藥(HAP)、針對(duì)HIF特異性抑制劑或某些基因治療，其中幾種已進(jìn)入臨床試驗(yàn)[45]。這些治療方法大多以低氧為靶向通過(guò)運(yùn)輸治療性物質(zhì)到某些特定的部位，但是由于缺氧不僅是一個(gè)雙向雙面的病理狀態(tài)，也是正常生理狀況下的一個(gè)動(dòng)態(tài)化過(guò)程，所以這種治療方式可能會(huì)帶來(lái)某些意想不到的不良反應(yīng)和傷害。在一項(xiàng)臨床隨機(jī)Ⅱ期研究中發(fā)現(xiàn)，TH-302作為一種缺氧激活前藥最常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括疲勞、惡心、水腫、皮膚和黏膜毒性，以及骨髓抑制[46]。雖然在腫瘤和其他有關(guān)疾病中，這些藥物的臨床應(yīng)用取得了初步的效果，但是HIF通路在KOA的機(jī)制和功能仍未完全闡明，以及服用這些藥物帶來(lái)的不良反應(yīng)和藥代動(dòng)力學(xué)問(wèn)題，使得骨性關(guān)節(jié)炎中這些抑制劑真正應(yīng)用于臨床仍有一段距離，仍需要繼續(xù)進(jìn)行相關(guān)臨床試驗(yàn)以評(píng)估其安全和有效性[47]。

綜上所述，KOA與HIF-1α和HIF-2α密切相關(guān)，HIF參與了KOA中軟骨的破壞、滑膜的炎癥及血管的生成等一系列病理生理過(guò)程。HIF-1α在缺氧的關(guān)節(jié)軟骨中起重要作用，對(duì)維持關(guān)節(jié)軟骨基質(zhì)有保護(hù)作用，HIF-2α對(duì)關(guān)節(jié)軟骨(軟骨破壞及軟骨細(xì)胞死亡)有不良影響，HIF-3α可能是HIF-1α和HIF-2α的靶基因，起負(fù)調(diào)控的作用。但與此同時(shí)，仍然存在許多問(wèn)題亟須解決，需要進(jìn)一步研究HIF-1在骨性關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制中的具體作用，研究其功能及表達(dá)差異，還需與 HIF-2α等因子聯(lián)合研究，并研究其與其他信號(hào)通路的交互作用。研究方面除了細(xì)胞層面的觀察，還需要多在動(dòng)物體內(nèi)進(jìn)行研究，畢竟機(jī)體對(duì)低氧的調(diào)節(jié)是一個(gè)動(dòng)態(tài)變化的過(guò)程，這為干預(yù)疾病的進(jìn)展打下基礎(chǔ)，為延緩關(guān)節(jié)軟骨的退變提供可能。另外，現(xiàn)關(guān)于缺氧在滑膜和軟骨下骨方面的研究較少，滑膜病變與纖維化似乎密切相關(guān)，未來(lái)仍需要對(duì)缺氧在KOA發(fā)病機(jī)制中的作用進(jìn)行更深入的研究，以期使HIF成為KOA治療的新靶點(diǎn)，在早期預(yù)測(cè)和關(guān)節(jié)破壞監(jiān)測(cè)方面發(fā)揮更多作用。