咪達(dá)唑侖聯(lián)合瑞芬太尼對多發(fā)傷患者炎癥反應(yīng)和預(yù)后的影響

章冰玉，任大力，郭恩偉，楊 峰，姚峪嵐，馮 剛

創(chuàng)傷是一個嚴(yán)重的健康問題，是青壯年的主要死因，其中20%死于器官功能衰竭或感染等并發(fā)癥。全身性炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)是其病理生理基礎(chǔ)[1-2]。引起SIRS的因素很多，目前沒有一個有效的治療手段。近年來有研究發(fā)現(xiàn)鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛能降低手術(shù)患者的炎癥反應(yīng)，但對多發(fā)傷患者是否有效尚無相關(guān)研究報道。本研究旨在探討咪達(dá)唑侖聯(lián)合瑞芬太尼鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛對多發(fā)傷患者SIRS及預(yù)后的影響。

臨床資料

1 一般資料2013年2月—2017年2月筆者醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科收治多發(fā)傷患者共61例，其中男性42例，女性19例；年齡18～92歲，平均51.5歲；道路交通傷37例，墜落傷14例，摔傷7例，刀砍傷3例。排除已存在感染、自身免疫性疾病、白血病、腫瘤及應(yīng)用免疫抑制劑者。對研究對象臨床資料搜集整理，本研究得到醫(yī)院倫理委員會許可(2013臨審第004號)，患者均簽署知情同意書。

2 分組及處理

2.1一般處理 患者明確診斷后進(jìn)行ISS評分、GCS評分、生命體征、血常規(guī)、血氣、肝腎功能、細(xì)胞因子、凝血功能等監(jiān)測；進(jìn)行呼吸管理，建立循環(huán)通路，休克者進(jìn)行液體復(fù)蘇、止血，應(yīng)用血管活性藥物維持循環(huán)穩(wěn)定，糾正凝血功能紊亂和酸中毒，有手術(shù)指征者及時手術(shù)治療。每日進(jìn)行疼痛數(shù)字評分法(NRS)評分及重癥監(jiān)護疼痛觀察工具(CPOT)評分，NRS≥4分或CPOT≥3分給予相應(yīng)止痛治療。

2.2分組 將61例患者配對對照分為鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛組(31例)和對照組(30例)。鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛組在入科后無論疼痛評分高低均應(yīng)用咪達(dá)唑侖聯(lián)合瑞芬太尼持續(xù)治療1周。咪達(dá)唑侖維持劑量1～2μg/(kg·min)，瑞芬維持劑量5～7μg/(kg·h)，使 Richmond 躁動-鎮(zhèn)靜評分(RASS)控制在-1～0 分。對照組對NRS≥4分或CPOT≥3分者單次肌注布桂嗪50～100mg；對 NRS<4分或CPOT<3分者不給予鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛治療。

3 觀察指標(biāo)

3.1分別觀察兩組患者鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛治療前，治療后24h、72h、1周系統(tǒng)炎性反應(yīng)評分(systemic inflammatory response syndrome score,SIRSS)，血清IL-10、TNF-a及CRP水平，炎癥反應(yīng)發(fā)生率及28d病死率。血清IL-10、TNF-a及CRP水平采用ELISA方法檢測。

3.2ISS評分根據(jù)解剖劃分為6個區(qū)域，計算3個最嚴(yán)重的損傷區(qū)域簡明創(chuàng)傷分級分值的平方和。

3.3SIRSS按照體溫>38℃或<36℃；心率>90次/min；呼吸>20次/min；白細(xì)胞計數(shù)>12×109g/L或<4×109g/L四個方面記分，每項1分，總分4分。SIRSS>2分,同時CRP>10mg/L定義為炎癥反應(yīng)。

5結(jié)果對照組30例中退出實驗5例，其中2例因止痛效果不佳加用了其他止痛藥物，3例因轉(zhuǎn)科和轉(zhuǎn)院終止實驗。兩組患者性別、年齡、GCS、ISS、損傷部位、手術(shù)人數(shù)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P> 0.05)，鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛組患者28d病死率明顯下降，具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。治療前兩組患者各細(xì)胞因子水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，有可比性。與對照組比較，鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛組治療后24h血清TNF-α水平顯著降低(P<0.05)，治療后72h血清CRP水平顯著降低(P<0.05)。見表2。與對照組比較，鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛組治療24h后炎癥反應(yīng)人數(shù)顯著減少(P<0.01)。見表3。

表1 兩組基本資料比較

表2 兩組治療前后血清炎性因子水平比較

表3 鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛組與對照組SIRS發(fā)生情況比較(n)

討 論

SIRS是創(chuàng)傷的臨床特征，可導(dǎo)致器官功能損害，是預(yù)后不良的重要因素。引起創(chuàng)傷后SIRS因素很多，物理性和缺血-再灌注損傷導(dǎo)致細(xì)胞破壞釋放大量危險相關(guān)分子型(danger-associated molecular patterns，DAMPs)，包括熱休克蛋白、IL-33、S100蛋白、高遷移率族蛋白B1、線粒體DNA等，DAMPs通過不同的信號傳導(dǎo)途徑激活免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致SIRS[3]，同時創(chuàng)傷導(dǎo)致劇烈疼痛、應(yīng)激反應(yīng)，大量炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子釋放，早期可引起SIRS。針對SIRS目前尚無有效的特異性治療手段，及時液體復(fù)蘇、糾正休克、避免缺血-再灌注損傷、及時手術(shù)止血、清除壞死組織、固定骨折等是預(yù)防和減少SIRS的非特異性治療手段。近年來研究發(fā)現(xiàn)，良好的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療不僅可以減少機體炎癥因子的產(chǎn)生，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，而且可減慢細(xì)胞分解代謝，降低機體氧耗，降低病死率[4]。

瑞芬太尼是一種新型超短效μ阿片受體激動劑，半衰期短，不良反應(yīng)少，主要通過血漿和組織中膽堿酯酶迅速水解代謝，不易蓄積，不增加肝腎功能負(fù)擔(dān)，肝腎功能衰竭時不影響使用，長時使用停藥后可快速蘇醒，目前廣泛用于手術(shù)麻醉治療，具有良好鎮(zhèn)痛效果。動物實驗和體外研究發(fā)現(xiàn)，瑞芬太尼可通過下調(diào)NF-κB信號通路和抑制促炎細(xì)胞因子 IL-6、TNF-α、HMGB1、一氧化氮合酶(INOS)的表達(dá)和釋放,從而抑制膿毒癥SIRS，對脂多糖誘導(dǎo)的急性肺損傷大鼠有保護作用[5-7]。瑞芬太尼可減弱暴露于脂多糖的人中性粒細(xì)胞的活化,減少細(xì)胞內(nèi)信號通路的激活，包括p38和細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶1和2(ERK1/2)，以及促炎細(xì)胞因子TNF-α、IL-6和IL-8的表達(dá)[8-9]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，瑞芬太尼靜脈麻醉比使用異氟醚更能抑制腹部手術(shù)引起的SIRS，能有效減弱體外循環(huán)心內(nèi)直視手術(shù)后機體的SIRS，而且能減弱氣管插管刺激導(dǎo)致的應(yīng)激反應(yīng)[10-11],減少患者因疼痛、躁動導(dǎo)致的氧耗增加，降低SIRS。因此，瑞芬太尼在體內(nèi)外都具有抗炎作用，其作用機制可能是鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜減少應(yīng)激反應(yīng)，阻斷炎癥信號通路，減少促炎細(xì)胞因子釋放。

但臨床上，咪達(dá)唑侖聯(lián)合瑞芬太尼對創(chuàng)傷后SIRS及預(yù)后影響尚無研究報道。本文首次報道咪達(dá)唑侖聯(lián)合瑞芬太尼鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛治療對嚴(yán)重創(chuàng)傷患者SIRS及預(yù)后的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)咪達(dá)唑侖聯(lián)合瑞芬太尼鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛治療能降低多發(fā)傷患者創(chuàng)傷后血清TNF-α及CPR水平，降低SIRS發(fā)生率，說明咪達(dá)唑侖聯(lián)合瑞芬太尼鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛治療在緩解多發(fā)傷患者疼痛、增加舒適度的同時能抑制多發(fā)傷患者早期SIRS，且降低28d病死率，具有改善多發(fā)傷患者預(yù)后作用。

由于引起創(chuàng)傷后SIRS的因素很多，鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛治療必須結(jié)合正確創(chuàng)傷處理，才能發(fā)揮更好的作用。

本研究存在一定的局限性：(1)樣本量較小，可能存在抽樣誤差，在一定程度上影響試驗結(jié)果；(2)研究對象為多發(fā)傷，病情復(fù)雜，分組時可能存在選擇偏倚。