高壓氧治療卒中的是與非

張和

在中國，高壓氧治療經(jīng)常被用于卒中和其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療，我訪問了很多醫(yī)院，似乎每所醫(yī)院都有高大上的高壓氧艙。

高壓氧為什么可能對卒中患者有益呢？

按照“亨利法則（Henry’Law）”，氣體在溶液中的溶解度與液面上該氣體的平衡壓力成正比，因此，高壓氧可以增加體內(nèi)氧氣，并且由于可以結(jié)合氧氣的血紅蛋白已經(jīng)飽和了，氧主要溶解在體液中。理論上，液體中的氧應(yīng)該是無孔不入，可以到達(dá)卒中后的腦缺血區(qū)來保護(hù)神經(jīng)組織，維護(hù)神經(jīng)功能。

自從1981年Astrup等提出卒中梗死核心區(qū)和缺血半暗帶理論后，保護(hù)半暗帶缺血神經(jīng)元的生存就成為全球卒中學(xué)者的共識（圖1）。

卒中后梗死核心區(qū)和半暗帶的神經(jīng)元能存活多久呢？過去的共識是梗死核心區(qū)的神經(jīng)元大概在卒中后10 min就基本死亡了，而半暗帶的神經(jīng)元在缺血6 h左右基本死亡。這個半暗帶理論指導(dǎo)了現(xiàn)在的溶栓和取栓的臨床實(shí)踐。

最先挑戰(zhàn)缺血半暗帶理論的人大概是美國的神經(jīng)外科醫(yī)師Robert Spetzler，他的團(tuán)隊(duì)在1978年為一例卒中患者在發(fā)病7年后實(shí)施了顱內(nèi)外動脈搭橋術(shù)，結(jié)果患者的視覺得以恢復(fù)（是否眼動脈恢復(fù)血供所致，與半暗帶無關(guān)？）。丹麥的Tom Olsen在1986年總結(jié)了Spetzler進(jìn)行的幾十例顱內(nèi)外動脈搭橋手術(shù)患者資料，推論存在“慢性半暗帶（chronic penumbra）”的可能，也就是說，卒中后半暗帶神經(jīng)元可能生存很久，而且一旦血液復(fù)流后神經(jīng)組織功能即可恢復(fù)，以此來解釋患者卒中多年后血管再通癥狀也有好轉(zhuǎn)。

另一個挑戰(zhàn)缺血半暗帶理論的是美國的高壓氧醫(yī)師Richard Neubauer（圖2），1990年他在Lancet雜志上提出“空轉(zhuǎn)神經(jīng)元（idling neuron）”的概念：卒中后缺血半暗帶的神經(jīng)元并沒有完全死亡，像汽車在空轉(zhuǎn)，雖然沒有前行，但是仍然生存。

圖1 腦缺血半暗帶理論

圖2 Richard Neubauer

那么卒中后缺血半暗帶神經(jīng)元到底能生存多久呢？

Neubauer對一例因右側(cè)大腦中動脈閉塞所致卒中后14年的女性患者進(jìn)行了高壓氧治療，患者恢復(fù)了部分功能，因此Neubauer認(rèn)為卒中14年后缺血半暗帶的神經(jīng)元仍有可能生存，且高壓氧可以使“空轉(zhuǎn)”的神經(jīng)元恢復(fù)功能。

其實(shí)我并不同意這例患者功能的改善只是因?yàn)槿毖氚祹в袣埓娑嗄甑纳窠?jīng)元，患者神經(jīng)功能恢復(fù)還可能是因?yàn)檠懿糠衷偻ɑ蚋邼舛妊鯕饧m正了梗死區(qū)周邊組織的低灌注和低氧狀態(tài)。不過，Neubauer和我對這例患者神經(jīng)功能恢復(fù)機(jī)制的解釋都是推測。

“天也空，地也空，人生渺茫在其中。

日也空，月也空，東升西沉為誰動。”

目前認(rèn)為高壓氧治療卒中的機(jī)理大概有如下幾點(diǎn)：

一是在腦血管被阻塞造成卒中后，體液中的“高濃度”氧可能經(jīng)由其他途徑到達(dá)尚有神經(jīng)元生存的缺血半暗帶和周圍低灌注區(qū)，使“休眠（dormant）”的神經(jīng)元恢復(fù)功能。

二是高壓氧治療可改善局部腦氧含量，有可能提高低灌注區(qū)神經(jīng)元的可塑性，促進(jìn)梗死區(qū)周圍組織代償已經(jīng)壞死的神經(jīng)元的功能。

三是神經(jīng)系統(tǒng)修復(fù)重建增加了對氧的需求量，而卒中后血管阻塞，腦組織氧含量降低，所以長期使用高壓氧應(yīng)該有益于神經(jīng)修復(fù)和神經(jīng)血管再生重建。

高壓氧，顧名思義，先是高壓，然后才是氧。

回顧歷史，據(jù)說亞力山大大帝（Alexander the Great）曾把自己放入一個大玻璃罐里，潛入水下，試驗(yàn)水下作戰(zhàn)手段（圖3）。這大概是有記載的第一個壓力艙。

1620 年，荷蘭的Cornelius Drebbel（1572-1633）發(fā)明了第一個潛水器/艇。隨著在水里下潛深度的增加，減壓?。╠ecompression sickness）也隨之出現(xiàn)。1841年，有兩個法國人發(fā)現(xiàn)復(fù)壓（recompression）可以緩解減壓病的癥狀，這一發(fā)現(xiàn)開創(chuàng)了用高壓艙治療潛水病的先河。

因?yàn)楦邏号搹?fù)壓可以治療潛水病，人們開始想象用高壓艙治療其他疾病。

1834 年，法國醫(yī)師Junod制成了第一個高壓艙，用2～4個大氣壓來治療肺部疾病。據(jù)說可以增加器官的血液循環(huán)，改善腦血流，使患者產(chǎn)生舒適感。美國狂人麻醉醫(yī)師Orville J.Cunningham于1928年在克里夫蘭（Cleveland）建筑了世界上最大的高壓艙，稱為“高壓酒店（Hyperbaric Hotel）”（圖4）。這個“酒店”是直徑為64英尺（19.5 m）的鋼鐵圓球，有5層樓高，每一層有12張床。因?yàn)镃unningham大張旗鼓地濫用高壓艙治療各種疾病，“酒店”在1937年被查封，然后被肢解當(dāng)廢鐵賣了。

上述這些高壓艙治療都是把空氣加壓，理論上空氣加壓也可以促進(jìn)氧溶于液體，包括血液。2個大氣壓可以增加1倍氧含量，但如果是2個大氣壓的100%氧氣，則血中氧含量可增加12倍。

圖3 亞力山大大帝與水下壓力艙

1937年高壓艙治療時代結(jié)束后，高壓氧艙治療的時代開始了。

第一個用加壓氧氣來治療減壓病的是美國的Behnke和Shaw，1939年該治療方法被美國海軍接受，被正式稱為“高壓氧治療術(shù)（hyperbaric oxygen therapy）”。

1950 年，荷蘭的胸外科醫(yī)師Ite Boerema（1902-1980，圖5）浪漫地提出把身體泡在氧的海洋里的概念。更驚人的是，Boerema在1960年用實(shí)驗(yàn)證明豬在高壓氧艙（100%氧氣，6個大氣壓）里可以無血生存（紅細(xì)胞被過濾掉，保留血清）。Boerema的神奇發(fā)現(xiàn)促進(jìn)了使用高壓氧治療疾病。人們稱Boerema是“現(xiàn)代高壓醫(yī)學(xué)之父”。

最早用高壓氧治療卒中的動物實(shí)驗(yàn)應(yīng)該是英國的G.Smith等人在1961年完成的，而首先開始將高壓氧用于卒中患者治療的是歐洲D(zhuǎn)avid Ingvar和Niels Lassen，他們的文章發(fā)表于1965年。

從理論上來說，高壓氧導(dǎo)致體液，包括血液和腦脊液循環(huán)中出現(xiàn)大量氧氣，有直接接觸卒中半暗帶甚至核心死亡區(qū)組織的可能性。大概多數(shù)的高壓氧醫(yī)師都是這樣認(rèn)為的，于是在既不清楚機(jī)理又無臨床試驗(yàn)證明的情況下，高壓氧被用于卒中患者的治療。

高壓氧艙治療卒中的代表人物是前面提到過的Richard Neubauer，他自己開了一個高壓氧神經(jīng)中心，對高壓氧在腦損傷方面做了很多“非法”的使用，治療多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括卒中、腦外傷和新生兒腦損傷的后遺癥等。

下面的4個例子都是發(fā)表在Stroke雜志上的文章，跨越40年，概括了高壓氧治療卒中的歷程。

圖4 高壓氧艙酒店

圖5 現(xiàn)代高壓醫(yī)學(xué)之父Ite Boerema

第一個例子：美國加州一個小診所的George Hart和Robert Thompson醫(yī)師在1971年報道了1例高壓氧治療的病例，患者為40歲海軍男性，在1969年9月20日以惡心、嘔吐和無力發(fā)病，次日出現(xiàn)左側(cè)面癱和左側(cè)肢體偏癱，血管造影顯示右側(cè)大腦中動脈阻塞。2個月后患者癥狀無改善，在11月17日開始接受高壓氧治療（2.5個大氣壓，每天2 h），5 d后患者神經(jīng)功能出現(xiàn)改善，到12月15日停止治療，停止高壓氧治療后患者無進(jìn)一步改善。4周后（1970年1月15日）再次進(jìn)行高壓氧治療，直到2月4日。患者再次出現(xiàn)神經(jīng)功能明顯改善，幾乎完全恢復(fù)，并且回到了海軍崗位。由此看來，高壓氧應(yīng)該是改善了這例患者的右側(cè)腦組織的低灌注和低氧狀態(tài)，激發(fā)了代償機(jī)制，彌補(bǔ)了死亡腦組織的功能。

一石激起千層浪，在卒中無有效治療的時代，高壓氧治療給醫(yī)師和患者都帶來了一絲希望。

第二個例子：十年后（1980年）同樣是上述兩名醫(yī)師在Stroke上回顧報道了高壓氧（1.5～2個大氣壓）輔助治療122例急性和慢性卒中患者，其中34例發(fā)病在1個月內(nèi)，88例發(fā)病1個月至10年。治療方案因人而異，每例患者高壓氧治療10～20次。結(jié)果顯示，62%的患者生活質(zhì)量改善，除了運(yùn)動感覺改善之外，患者的視覺、聽覺、飲食，尤其是精神等高級神經(jīng)功能都出現(xiàn)了改善，治療后患者愿意與家人交流和參加社會活動了。高級神經(jīng)功能的改善與現(xiàn)在晚期血管再通后腦低灌注改善類似。

第三個例子：又過了十年（1991年）Stroke上發(fā)表的David Anderson等人的雙盲、前瞻性研究，結(jié)果卻出人意料。研究將發(fā)病2周內(nèi)的頸動脈性腦缺血患者分為空氣對照和高壓氧治療兩組（1.5個大氣壓，每次1 h，平均9.4次治療）。該研究在收集到39例患者時被提前中斷，因?yàn)榭諝鈱φ战M（20例）與氧氣治療組（19例）相比在4個月后梗死區(qū)更小，神經(jīng)功能障礙更輕，而且許多患者拒絕完成高壓氧治療。這個差別可能與隨機(jī)分組有關(guān)，但是也提示高壓氧治療可能并無明顯效果。也許是因?yàn)榇髣用}阻塞后體液中的氧氣很難達(dá)到缺血的腦區(qū)。

在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，我們經(jīng)?？吹絺€例有效，回顧性分析有效的現(xiàn)象，在1991年之前的400例卒中患者報道中，至少有一半患者的神經(jīng)功能有改善。但是一旦進(jìn)入正規(guī)的臨床試驗(yàn)，通過雙盲、隨機(jī)、前瞻、計(jì)算樣本量，獨(dú)立數(shù)據(jù)分析中心統(tǒng)計(jì)計(jì)算等方法，高壓氧治療就無效了。

“風(fēng)乍起，吹皺一池春水”。Anderson這篇文章敲響了高壓氧治療卒中的警鐘。

我是從1997年開始研究高壓氧治療卒中和其他腦損傷的，發(fā)現(xiàn)在動物模型中高壓氧的腦保護(hù)效果明顯。2002年后我經(jīng)常受邀出席高壓氧會議講課，認(rèn)識了很多同道。

法國的生理學(xué)家Paul Bert（1833-1886，圖6）因?yàn)閷毫ι韺W(xué)研究的貢獻(xiàn)，被譽(yù)為“壓力生理學(xué)之父”。國際海底和高壓醫(yī)學(xué)會（Undersea & Hyperbaric Medical Society）設(shè)立了Paul Bert獎來鼓勵高壓氧研究。2004年我獲得Paul Bert獎（圖7），表彰我用動物模型研究高壓氧治療的機(jī)理。

2008 年我組織出版了一本高壓氧治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的專著“Hyperbaric Oxygen for Neurological Disorders”（圖7），這本書共19章，討論了高壓氧的機(jī)理和應(yīng)用，以及腦缺血、腦出血、腦外傷、自閉癥、多發(fā)性硬化癥、腦癱等領(lǐng)域高壓氧治療的研究。

高壓氧艙治療卒中的動物實(shí)驗(yàn)大多有效，機(jī)理研究提示高壓氧可以增加血液和組織中氧分壓，減少腦水腫，減少氧化反應(yīng)，抑制白細(xì)胞激活，保護(hù)血腦屏障，從而減少腦組織損傷。

圖6 壓力生理學(xué)之父Paul Bert

圖7 作者（張和教授）出版的《高壓氧治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病》專著及獲得2004年P(guān)aul Bert獎

第四個例子：再一個十年后（2003年），美國印第安納大學(xué)的Daniel Rusyniak（圖8）等人再次做了高壓氧治療的臨床試驗(yàn)。研究結(jié)果還是發(fā)表在Stroke雜志。這項(xiàng)研究是隨機(jī)、雙盲、前瞻性對照研究，可惜只有33例腦缺血卒中患者入組，其中高壓氧治療組17例，對照組16例?；颊咴诎l(fā)病24 h內(nèi)入組，高壓氧只治療一次（2.5個大氣壓，60 min），對比24 h后和90 d兩組的神經(jīng)功能。結(jié)果再次驚人，24 h后兩組各項(xiàng)功能無顯著差異，對照組90 d的各種評分均好于高壓氧治療組。研究的結(jié)論是卒中急性期高壓氧治療有害無益？

Anderson和Rusyniak的這兩項(xiàng)前瞻性研究都得出了高壓氧治療對卒中無益的結(jié)果，難道都能歸因?yàn)樾颖竞碗S機(jī)分組出了意外？

Rusyniak的文章出版后，高壓氧治療卒中的嘗試再次遭到打擊。很多患者家屬找到我，讓我提供更多的實(shí)驗(yàn)證據(jù)，證明高壓氧治療卒中是有效的。我理解他們的心情，如果高壓氧治療卒中得不到批準(zhǔn)，患者要自費(fèi)治療，1 h一千多美元的治療費(fèi)用太過高昂。

我認(rèn)為如果患者腦血管沒有再通時，高壓氧像胰島素，必須經(jīng)常用。Rusyniak等的研究中，患者只用了一次高壓氧治療，對比90 d后的有效性，很難想象一次高壓氧治療有如此長期的效果。

有許多人爭論，大量的動物實(shí)驗(yàn)都支持高壓氧對卒中有效，也顯示了多種可信的機(jī)理，Rusyniak等人的研究結(jié)果是否有誤？也是，臨床試驗(yàn)的小樣本，寥寥無幾的治療次數(shù)，留下許多疑問。Anderson和Rusyniak的臨床試驗(yàn)受到了大多數(shù)高壓氧醫(yī)師和學(xué)者的攻擊。

但反過來看，基礎(chǔ)和臨床其實(shí)都做錯了，似乎基礎(chǔ)錯在先，誤導(dǎo)了臨床試驗(yàn)。

圖8 Daniel Rusyniak

第一，大多數(shù)動物實(shí)驗(yàn)高壓氧治療都是只用一次，觀察24 h到7 d都有效?！耙淮味ńK身”的基礎(chǔ)治療研究方式應(yīng)該誤導(dǎo)了臨床試驗(yàn)。第二，絕大多數(shù)動物實(shí)驗(yàn)都使用卒中后再灌注模型，腦血管是通暢的，高氧的血流可以直接到達(dá)腦缺血區(qū)。這些基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)再次誤導(dǎo)了臨床，因?yàn)榇蠖鄶?shù)卒中患者的血管并沒有再通，高氧血流無法直接到達(dá)缺血腦區(qū)。第三，大多數(shù)動物實(shí)驗(yàn)都是在卒中后1～3 h給予高壓氧治療，這個治療時間窗在臨床上是很難實(shí)現(xiàn)的。

高壓氧與其他溶解于體液中的藥物一樣，雖然理論上是無孔不入，實(shí)際上因?yàn)榇笱茏枞?，能夠到達(dá)梗死區(qū)的藥物/氧氣應(yīng)該并不多。因此，腦血管再通包括晚通才有可能使藥物或氧氣到達(dá)缺血壞死區(qū)，發(fā)揮治療作用。

臨床研究與基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果相逆成了幾十年來卒中研究令人發(fā)愁的特色。

我改寫了余光中的鄉(xiāng)愁：

“后來啊，

鄉(xiāng)愁是一方矮矮的墳?zāi)梗?/p>

臨床失敗在外頭，

基礎(chǔ)成功在里頭?！?/p>

閘門一旦打開，壞消息接踵而至。還是在Stroke雜志上，澳大利亞的Michael Bennett等人在2015年總結(jié)了45年高壓氧治療卒中的結(jié)果。結(jié)果是既不能肯定，也不能否定高壓氧治療卒中的效果；既不能推薦，也無法反對使用高壓氧治療卒中。

當(dāng)然，黑暗中偶爾也會出現(xiàn)一絲曙光。

2013 年，以色列的Shai Efrati等在PLoS One雜志上報道了他們的前瞻性隨機(jī)臨床試驗(yàn)。該研究對74例發(fā)病6～36個月后的慢性卒中患者進(jìn)行了2.5個月高壓氧治療，結(jié)果顯示患者的運(yùn)動感覺和語言功能均有改善。但這項(xiàng)研究同樣又是小樣本，治療也不規(guī)范，結(jié)果同樣存在疑問。

沒有可信的機(jī)理，沒有有力的臨床試驗(yàn)證實(shí)，高壓氧治療卒中仍然屬于主流之外的小溪。

高壓氧治療卒中在美國仍然沒有獲得承認(rèn)和批準(zhǔn)，大多數(shù)患者需要自費(fèi)治療。同時，高壓氧醫(yī)師在走鋼絲，在夾縫中生存，很多醫(yī)師繼續(xù)用高壓氧治療卒中（圖9）。

高壓氧治療卒中的路在何方？

圖9 高壓氧艙