動(dòng)態(tài)增強(qiáng)磁共振成像定量參數(shù)評(píng)估乳腺癌新輔助化療效果及相關(guān)性

佟穎 米楠 張榮 王勝林 田春宇 丁佩劍

(1承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，河北 承德 067000；2承德醫(yī)學(xué)院護(hù)理學(xué)院)

新輔助化療(NAC)可使乳腺癌原發(fā)腫瘤及淋巴結(jié)降期，提高患者生存率和生活質(zhì)量〔1〕，增加保乳手術(shù)實(shí)施率。然而腫瘤組織對(duì)化療敏感性不同，個(gè)體化差異較大，即使同一病理類型、臨床分期患者，治療后腫瘤消退情況也不盡相同，因此如能及早評(píng)價(jià)化療效果，能及早發(fā)現(xiàn)治療無(wú)效腫瘤，有利于調(diào)整治療策略和方案，合理安排手術(shù)時(shí)機(jī)，減少無(wú)謂治療及過度治療。定量動(dòng)態(tài)增強(qiáng)磁共振成像(DCE-MRI)通過腫瘤組織血流動(dòng)力學(xué)變化反映血管滲透性〔2,3〕，了解腫瘤生理生化代謝信息等生物學(xué)反應(yīng)及對(duì)治療反應(yīng)情況，協(xié)助臨床評(píng)價(jià)，預(yù)測(cè)化療藥物的療效〔4〕。由于目前腫瘤治療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)多樣，且缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，DCE-MRI在乳腺癌NAC治療療效評(píng)價(jià)價(jià)值尚存有爭(zhēng)議，鑒于此，本研究分別以病理完全緩解(pCR)、腫瘤縮退分級(jí)(TRG)、腫瘤降期作為乳腺癌NAC療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，探討DCE-MR定量參數(shù)預(yù)測(cè)NAC療效的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1一般資料 前瞻性選擇2017年4月至2018年12月承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腫瘤科治療的189例乳腺癌患者，年齡43～72歲，平均(60.25±8.21)歲；病理類型：原位癌62例，導(dǎo)管癌79例，浸潤(rùn)性小葉癌48例；TNM分期：Ⅲ期85例，Ⅳ期72例，N0 20例，N1 12例。所有患者入院后進(jìn)行NAC(紫杉醇+卡鉑)治療4 w，然后復(fù)查胸部CT或磁共振成像(MRI)判斷臨床療效。本研究已經(jīng)獲得醫(yī)院倫理會(huì)批準(zhǔn)，并嚴(yán)格遵循倫理學(xué)原則，保證患者診療安全和隱私，所有患者知情同意本研究并簽署同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理確診為乳腺癌；②卡氏功能狀態(tài)(KPS)≥70分；③患者血常規(guī)、肝腎功能、心電圖檢查符合化療指征；④預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月；⑤MRI平掃和增強(qiáng)掃描圖像質(zhì)量能滿足診斷需求。排除標(biāo)準(zhǔn)：①腦水腫、顱內(nèi)高壓等腦血管病變；②嚴(yán)重器質(zhì)性心肺疾?。虎巯莱鲅?、嚴(yán)重感染、其他部位惡性腫瘤；④妊娠期、經(jīng)期婦女；⑤惡病質(zhì)，多臟器衰竭者；⑥嚴(yán)重肝腎功能障礙；⑦治療中途退出患者。

1.2動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描方法 儀器為西門子Verio 3.0T高磁場(chǎng)超導(dǎo)型MRI掃描儀，32通道相控陣線圈采集MR信號(hào)?；颊呷「┡P位，雙側(cè)乳腺自然懸垂于線圈內(nèi)。先進(jìn)行兩個(gè)不同翻轉(zhuǎn)角度T1-mapping序列掃描，參數(shù)設(shè)置：重復(fù)時(shí)間(TR)/回波時(shí)間(TE)：5.08/1.74 ms值，層厚3.6 mm，間隔：0.72 mm，視野(FOV)：260 mm×260 mm，矩陣：192×138，反轉(zhuǎn)角度(Flip angle)：2°、15°，采集時(shí)間75 s、56 s。應(yīng)用VIBE序列進(jìn)行動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描，參數(shù)設(shè)置：TR/TE分別為5.08/1.74 ms值，層厚3.6 mm，間隔：0.72 mm，F(xiàn)OV：260 mm×260 mm，矩陣：192×138，F(xiàn)lip angle：15°，共采集35次，第2次采集結(jié)束后，用高壓注射器經(jīng)肘前靜脈注入對(duì)比劑為釓噴替酸葡甲胺，劑量0.2 ml/kg，以2.0 ml/s的速度快速注射，每次采集時(shí)間9 s，一次屏氣完成。后行常規(guī)三維容積內(nèi)插體部檢查(VIBE)常規(guī)增強(qiáng)掃描：TR/TE：4.56/2.03 ms，層厚：3 mm，間隔：0.6 mm，層數(shù)：72層，F(xiàn)OV：380 mm×315 mm，激勵(lì)次數(shù)：1次，矩陣320×240。

1.3圖像處理 所有采集圖像資料傳輸至后臺(tái)工作站，手動(dòng)選取異常增強(qiáng)軟組織區(qū)域?yàn)楦信d趣區(qū)域(ROI)，顯示病灶最大增強(qiáng)幅度和時(shí)間，采用Siemens TISSUE 4D軟件包根據(jù)增強(qiáng)掃描前采集兩個(gè)翻轉(zhuǎn)角T1-mapping序列計(jì)算獲得基線T1值，并計(jì)算動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描后圖像T1強(qiáng)化值。在轉(zhuǎn)運(yùn)常數(shù)(Ktrans)圖、細(xì)胞外血管外空間的體積分?jǐn)?shù)(Ve)圖和速率常數(shù)(Kep)圖上最高信號(hào)區(qū)域選擇含病灶容積ROI，每個(gè)病灶選擇二個(gè)ROI區(qū)，取二個(gè)區(qū)域定量參數(shù)Ktrans、Kep、Ve平均值作為該病灶的定量參數(shù)。以上均由2名主治以上醫(yī)師審片，取一致意見作為最終判斷結(jié)果。所有患者化療后復(fù)查MRI，記錄上述指標(biāo)，并計(jì)算Ktrans比值〔化療前Ktrans值-化療后Ktrans值)/化療前Ktrans值〕、Kep比值〔(化療前Kep值-化療后Kep值)/化療前Kep值〕、Ve比值〔(化療前Ve值-化療后Ve值)/化療前Ve值〕，腫瘤縮退率〔腫瘤縮退率=(化療前體積-化療后體積)/化療前體積×100.00%〕。

1.4臨床療效判斷 腫瘤T分期〔5〕：依據(jù)國(guó)際抗癌聯(lián)盟(UICC)和美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)(AJCC)直腸癌第七版TNM分期標(biāo)準(zhǔn)，熱化療前采用MRI影像學(xué)分期作為治療前腫瘤T分期，手術(shù)治療后病理T分期作為治療后腫瘤T分期，根據(jù)前后分期是否降低，將患者分為T分期降期組(術(shù)后T分期降至T2期以下)和T未降期組(術(shù)后T分期在T2期以上)。

TRG分級(jí)〔6〕：0級(jí)，完全緩解，無(wú)癌細(xì)胞殘留；1級(jí)，中度緩解，殘留單個(gè)癌細(xì)胞或小簇狀癌細(xì)胞；2級(jí)，輕度緩解，殘留纖維化腫瘤細(xì)胞；3級(jí)，廣泛殘余癌。TRG 0～1級(jí)為TRG緩解組，TRG 2～3級(jí)為TRG未緩解組。TRG 0級(jí)且無(wú)陽(yáng)性淋巴結(jié)存在，表示為完全緩解歸為pCR組，其余為未pCR組。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS25.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)，Pearson相關(guān)分析。受試者工作特征(ROC)曲線分析定量參數(shù)對(duì)食管癌熱化療效果的預(yù)測(cè)價(jià)值，以曲線下面積(AUC)為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)。

2 結(jié) 果

2.1pCR組和未pCR組DCE-MRI定量參數(shù)對(duì)比 189例乳腺癌患者NAC后pCR 47例(24.87%)。pCR組化療后Ktrans、Kep值較化療前顯著下降(P<0.05)，Ve無(wú)明顯變化(P>0.05)。pCR組化療前Ktrans、Ktrans比值、化療前Kep、Kep比值、腫瘤縮退率明顯高于非pCR組(P<0.05)，見表1。

表1 pCR組和非pCR組Ktrans、Kep、Ve的差異

2.2TRG緩解組和TRG未緩解組DCE-MRI定量參數(shù)對(duì)比 本組TRG緩解74例(39.15%)。TRG緩解組化療后Ktrans、Kep值較化療前顯著下降(P<0.05)，Ve無(wú)明顯變化(P>0.05)。TRG緩解組化療前Ktrans、Ktrans比值、化療前Kep、Kep比值、腫瘤縮退率明顯高于TRG未緩解組(P<0.05)，見表2。

表2 TRG緩解組和TRG未緩解組Ktrans、Kep、Ve的差異

2.3T降期組和T未降期組DCE-MRI定量參數(shù)對(duì)比 NAC后T降期88例(46.56%)。T降期組化療后Ktrans、Kep值較化療前顯著下降(P<0.05)，Ve無(wú)明顯變化(P>0.05)。T降期組化療前Ktrans、Ktrans比值、化療前Kep、Kep比值、腫瘤縮退率明顯高于T未降期組(P<0.05)，見表3。

表3 T降期組和T未降期組Ktrans、Kep、Ve的差異

2.4DCE-MRI定量參數(shù)與腫瘤縮退率相關(guān)性分析 化療前Ktrans、Ktrans比值與腫瘤縮退率呈高度正相關(guān)(r=0.691、0.765，均P<0.05)、化療前Kep、Kep比值與腫瘤縮退率呈中度正相關(guān)(r=0.402、0.312，均P<0.05)，化療前Ve、Ve比值與腫瘤縮退率無(wú)關(guān)(r=0.075、0.069，均P>0.05)。

2.5DCE-MRI定量參數(shù)預(yù)測(cè)乳腺癌NAC療效的價(jià)值 ROC分析Ktrans比值、化療前Ktrans預(yù)測(cè)乳腺癌NAC治療pCR、TRG、T降期效能高于Kep比值、化療前Kep，Ktrans比值、化療前Ktrans預(yù)測(cè)乳腺癌pCR的效能高于TRG和T降期，見表4，圖1。

表4 Ktrans、Kep預(yù)測(cè)乳腺癌NAC療效的價(jià)值

圖1 DCE-MRI定量參數(shù)預(yù)測(cè)乳腺癌NAC療效的ROC

3 討 論

腫瘤組織的生長(zhǎng)取決于新生血管的生成，因此能反映腫瘤組織治療前后微血管功能變化的指標(biāo)對(duì)于預(yù)測(cè)腫瘤治療敏感性及判斷預(yù)后有重要價(jià)值。DCE-MRI作為一種無(wú)創(chuàng)、操作簡(jiǎn)便、能活體測(cè)量腫瘤微血管生理學(xué)信息的影像手段〔7〕，掃描快速、連續(xù)、重復(fù)成像方法可獲取注入對(duì)比劑前后圖像及量化參數(shù)，可反映腫瘤組織血管分布、藥物攝取及滯留功能，對(duì)比劑藥物動(dòng)力學(xué)定量參數(shù)指標(biāo)與腫瘤治療反應(yīng)關(guān)系密切〔8〕，目前已經(jīng)廣泛應(yīng)用于頭頸部腫瘤、乳腺腫瘤等臨床研究中〔7，9，10〕。

NAC治療有效在組織病理學(xué)表現(xiàn)為癌細(xì)胞壞死，血供減少，血管通透性減低，局部組織微血管灌注降低，血管閉塞消退，DCE-MRI可觀察到灌注參數(shù)降低。Ktrans、Kep、Ve值是DCE-MRI半定量參數(shù)，是腫瘤療效評(píng)價(jià)中應(yīng)用較多的指標(biāo)，其變化與腫瘤治療反應(yīng)性存在密切的關(guān)系〔11〕。Ktrans值指對(duì)比劑從血管轉(zhuǎn)運(yùn)到組織間隙的能力，反映腫瘤組織毛細(xì)血管通透性〔12〕，Kep值指對(duì)比劑從組織間隙轉(zhuǎn)移到血管內(nèi)的能力，惡性腫瘤組織新生血管發(fā)育不完全、脆弱〔13〕，新生血管缺乏肌肉外套，通透性高，Ktrans值、Kep值明顯增高〔14〕，在化療過程中腫瘤組織及其血管受到破壞，腫瘤細(xì)胞壞死，血管外細(xì)胞間隙改變，血供和血氧供給減少，腫瘤組織血管通透性降低，對(duì)比劑反流入血量降低，表現(xiàn)為Ktrans值、Kep值降低。目前多數(shù)研究以治療前或治療過程中Ktrans、Kep、Ve值作為預(yù)測(cè)NAC治療反應(yīng)性的指標(biāo)，但研究結(jié)果尚無(wú)一致性結(jié)論。童彤等〔15〕報(bào)道顯示NAC前治療有效組和無(wú)效組的Ktrans、Kep、Ve值即存在明顯差異性，NAC前Ktrans、Kep、Ve值可預(yù)測(cè)NAC治療反應(yīng)性。Kim等〔8〕認(rèn)為放療過程中Ktrans、Kep值的下降對(duì)局部進(jìn)展期直腸癌患者放化療療效的預(yù)測(cè)具有較高價(jià)值。本研究提示化療前Ktrans值、Ktrans比值、化療前Kep值、Kep比值可用于判斷NAC治療反應(yīng)性。但本研究未觀察到Ve的變化，Ve比值在不同療效組間比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，與相關(guān)研究〔16，17〕結(jié)果一致。Ve反映ROI組織壞死及組織細(xì)胞化程度，Ve值的增高說(shuō)明腫瘤組織細(xì)胞化程度越高〔18〕，因此理論上Ve可反映腫瘤治療反應(yīng)性，分析出現(xiàn)上述結(jié)果的原因可能與Ve易受病變周圍水腫影響，穩(wěn)定性較差有關(guān)，也可能與選擇動(dòng)脈不同有關(guān)〔19〕。

本研究結(jié)果提示Ktrans比值是反映乳腺癌NAC治療療效的潛在可靠指標(biāo)。Liu等〔20〕觀察了151例乳腺癌患者Ktrans、Kep、Ve值與患者預(yù)后的相關(guān)性，COX風(fēng)險(xiǎn)回歸分析發(fā)現(xiàn)Ktrans值與乳腺癌患者存活率關(guān)系最為密切(HR=5.26，P=0.093)，大于Kep值(HR=1.081，P=0.002)，Ve值則與乳腺癌患者存活率無(wú)關(guān)(HR=0.883，P=0.926)。Nakatsukasa等〔21〕也發(fā)現(xiàn)Ktrans值的變化與接受貝伐單抗和紫杉醇治療的乳腺癌患者腫瘤消退明顯相關(guān)。

pCR、TRG、腫瘤降期均是臨床常用的評(píng)價(jià)腫瘤放化療療效的指標(biāo)，此3項(xiàng)指標(biāo)評(píng)價(jià)依據(jù)存在明顯出入，目前研究采用評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不盡相同，導(dǎo)致研究結(jié)果差異較大。鄭德春等〔22〕研究認(rèn)為化療前Ktrans值和治療過程中Ktrans變化值預(yù)測(cè)鼻咽癌患者放化療療效具有較高的應(yīng)用價(jià)值，與本研究結(jié)果一致。本研究結(jié)果推測(cè)原因?yàn)閜CR指原發(fā)癌癥和淋巴結(jié)病理檢查均無(wú)腫瘤細(xì)胞，是客觀反映病灶退縮、有無(wú)腫瘤殘存的指標(biāo)，而TRG1期、T3～4期降至T1～2期患者仍有少量腫瘤殘存，本研究乳腺癌患者NAC后TRG緩解率和T降期率高于pCR率，驗(yàn)證了上述推測(cè)。建議臨床采用pCR作為評(píng)價(jià)乳腺癌NAC治療療效標(biāo)準(zhǔn)，可更真實(shí)反映DCE-MRI定量參數(shù)預(yù)測(cè)NAC治療反應(yīng)性的價(jià)值。