溫針灸輔以中藥湯劑對老年腦卒中后肢體痙攣患者神經(jīng)遞質及細胞凋亡相關指標的影響

耿翊寧

(海南省人民醫(yī)院中醫(yī)針灸科，海南 ?？?570000)

腦卒中為神經(jīng)內科的常見病之一，發(fā)病率目前在我國為(120～180例)/10萬，由于其病情危重兇險、復雜多變、預后極差，已成為引起我國老年人群第一致殘和第三致死原因的疾病〔1〕。腦卒中患者即便幸存，亦會遺留后遺癥，數(shù)據(jù)顯示，腦卒中患者出現(xiàn)肢體痙攣狀態(tài)高達80%以上，該類患者多表現(xiàn)為下肢膝關節(jié)僵硬或強直及上肢肘關節(jié)屈曲，若未及時阻斷病情發(fā)展，可造成患肢疼痛，影響姿勢與步態(tài)，嚴重者甚至造成畸形，使其肢體功能受到嚴重影響，降低生活質量〔2〕。目前現(xiàn)代醫(yī)學以運動療法和藥物干預作為腦卒中后痙攣性癱瘓患者的主要治療方案，但前者作用時間不持久且起效慢，而后者常伴嚴重毒副作用，以致療效多不如人意〔3〕。故而，如何改善其肢體痙攣狀態(tài)及提高患者日常生活能力，進而有效促進其遠期預后的提升逐漸成為臨床探討的熱點和難點。近年來，隨著溫針灸在臨床的推廣普及，其具有的光輻射效應、針刺鎮(zhèn)痛和溫熱效應在改善血液循環(huán)及刺激神經(jīng)興奮方面彰顯出了一定優(yōu)勢〔4，5〕，其中溫針灸聯(lián)合運動療法、中醫(yī)藥聯(lián)合運動療法在治療相關神經(jīng)疾病后遺癥或并發(fā)癥方面均取得了良好療效，但就溫針灸聯(lián)合中醫(yī)藥治療該病卻鮮有報道?；诖耍狙芯坎捎脺蒯樉妮o以中藥湯劑對老年腦卒中后肢體痙攣進行治療，旨在探究其治療效果及可能作用機制，以期為臨床實踐提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 2017年1月至2018年10月海南省人民醫(yī)院收治的腦卒中后肢體痙攣患者69例，患者均符合中國康復醫(yī)學會制定的肢體痙攣診斷標準〔6〕，并符合《各類腦血管疾病診斷要點》〔7〕中腦卒中診斷標準，且經(jīng)影像學檢測確診；納入標準：①患者目前處痙攣性偏癱期；②所有患者病程在1年以內；③未伴有腦腫瘤等其他腦部器質性病變者；④患者意識清楚或者處于輕度認知障礙狀態(tài)；⑤參與者本人及家屬均知情同意。排除標準：①患者病情較為危重或者是處于急性期；②治療前3個月曾接受過其他肌松藥物或鎮(zhèn)靜藥物治療者；③患者懼怕針刺或者暈針；④臨床資料不全或生命體征不穩(wěn)定者。按入院治療順序將其分為研究組(34例)及對照組(35例)。對照組中男20例、女15例，年齡63～85歲；平均年齡(71.67±8.59)歲；病程3～9個月，平均病程(5.17±1.23)個月；腦卒中類型：缺血性20例，出血性15例；并發(fā)癥：糖尿病13例，冠心病7例，高血壓15例。研究組男18例、女16例；年齡65～81歲，平均年齡(71.57±8.69)歲；病程3～12個月，平均病程(5.09±1.21)個月；腦卒中類型：缺血性19例，出血性15例；并發(fā)癥：糖尿病11例，冠心病9例，高血壓14例。兩組基線資料比較組間無顯著差異(P>0.05)，故具可比性。

1.2方法 入院后兩組均給予脫水降顱壓、營養(yǎng)腦神經(jīng)和抗血小板聚集等常規(guī)治療，并予以Bobath療法〔7〕對患者進行康復訓練。在此基礎上，研究組引入溫針灸輔以中藥湯劑治療，具體如下：①溫針灸：上肢肌肉痙攣者選穴外關、合谷、肩髃和曲池；下肢肌肉痙攣者選取三陰交、足三里、豐隆和血海穴位，針刺時患者取坐位，并采用醫(yī)用酒精對患者將行針刺皮膚進行局部消毒，隨后用28號5.0 cm(1.5寸)毫針快速直刺進針，得氣后留針，在2 cm清艾條上的一端刺入一小孔，長1.5～2.0 cm，點燃后以患者能耐受為準，留針30 min，每穴灸2壯，體質虛弱者可不留針，1次/d，5次為1個療程，1個療程后休息2 d，共治療4個療程。②化瘀通脈湯：組方為全蝎3 g、黃芪20 g、川芎10 g、玄參20 g、白芍10 g、鹿角片20 g、地龍10 g、生地黃各20 g和豨薟草15 g。并依據(jù)患者情況加減：見瘀斑、舌質黯淡、瘀血阻絡者，可沖服三七3 g；舌苔厚且膩、痰濁者，可加半夏、陳皮各10 g。上述藥物加入300 ml水煎制成湯劑，于每日早晚飯后服用，1劑/次。兩組均連續(xù)治療4 w。

1.3觀察指標及療效評價 ①分別于治療前及治療4 w后，采用改良Ashworth評分和痙攣指數(shù)(CSI)，對受試者病情狀況進行評定，采用Fugl-Meyer評分量表(FMA)和生存質量測定量表簡表(QOL-BREF)評分對患者運動功能及生活質量進行評價；評分均由我院2位具備豐富經(jīng)驗的康復醫(yī)師完成。②于治療前后收集患者空腹外周血5 ml，37℃水溫孵育20 min，以3 000 r/min離心6 min后取上清液，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗對患者血清中纖維細胞生長因子(BFGF)、血管內皮生長因子(VEGF)、甘氨酸(Gly)、γ-氨基丁酸(GABA)、含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(Caspase)-3、脂肪酸合成酶(Fas)及Fas配體(FasL)進行檢測。③參照《中風病診斷與療效評定標準》〔8〕中的療效標準進行評估，總有效=顯效+有效。其中顯效：臨床癥狀基本消失，且改良Ashworth分級改善2級及以上；有效：臨床癥狀改善明顯，且改良Ashworth分級改善1級；無效：臨床癥狀無好轉或加重，或改良Ashworth分級無明顯改善者。

1.4統(tǒng)計學方法 采用SPSS19.0軟件進行t及χ2檢驗。

2 結 果

2.1兩組生活能力及病情嚴重程度比較 治療前，兩組改良Ashworth、CSI、QOL-BREF、FMA評分比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，兩組改良Ashworth、CSI評分均降低，且對照組顯著高于研究組(P<0.01)；兩組QOL-BREF、FMA評分均升高，且對照組顯著低于研究組(P<0.01)。見表1。

表1 兩組生活能力及病情嚴重程度比較分)

2.2兩組血管活性物質比較 治療前兩組BFGF、VEGF比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，兩組VEGF、BFGF均升高，且對照組顯著低于研究組(P<0.01)。見表2。

表2 兩組血管活性物質比較

2.3兩組Gly、GABA水平比較 治療前兩組Gly、GABA水平比較無顯著差異(P>0.05)；治療后，兩組Gly、GABA水平均出現(xiàn)上升，且研究組相較于對照組水平顯著更高(P<0.01)。見表3。

表3 兩組Gly、GABA水平比較

2.4兩組細胞凋亡相關指標比較 治療前兩組Fas、FasL、Caspase-3表達比較無顯著差異(P>0.05)；治療后，兩組Fas、FasL、Caspase-3表達均出現(xiàn)降低，且研究組相較于對照組水平顯著更低(P<0.01)。見表4。

表4 兩組細胞凋亡相關指標比較

2.5兩組臨床療效比較 研究組總有效率顯著高于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組臨床療效比較〔n(%)〕

3 討 論

近些年隨著我國老齡化速度的加快，腦卒中發(fā)病率呈明顯上升趨勢，而約80%患者會遺留肢體痙攣，其主要表現(xiàn)為腱反射活躍或亢進、運動協(xié)調性降低、刻板運動模式、肌協(xié)調異常、肌張力增高，由此導致的疼痛和活動受限，易妨礙患者疾病恢復和對其生活能力造成巨大影響。既往實驗證實，Bobath療法游離促進其運動功能恢復和緩解腦卒中后肢體痙攣狀態(tài)〔9〕。但單一物理療法難以有效改善患者日?；顒幽芰?，且該療效本身具有局限性和被動性，致使臨床療效多難達預期〔10，11〕。

祖國醫(yī)學認為，腦卒中后肢體痙攣屬于“痙證”“筋病”等范疇，《景岳全書》亦有記載“筋急者，當責其無血；筋緩者，當責其無氣”，這均指出“痙證”“筋病”病機在筋脈失養(yǎng)和氣血虧虛。該病屬本虛標實之證，標實為肢體強硬拘攣，本虛為肝腎陰虛，患者筋脈失于溫煦濡養(yǎng)，且氣虛血瘀，而致經(jīng)脈不通累及肢體而發(fā)為此病，即腦卒中后肌痙攣狀態(tài)，故而在古書中有載“痙證”“筋病”治療應以“柔則養(yǎng)筋，精則養(yǎng)神”，即補氣活血為治療之關鍵所在〔12〕。溫針灸不但具備普通針灸溫通經(jīng)脈的作用，還可利用艾灸溫熱效應，對人體經(jīng)絡發(fā)揮刺激作用，增加病變局部氣血運行，充分發(fā)揮疏經(jīng)通絡、清熱解表、理氣化痰功效，達到“通則不痛”目的。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)〔13〕，本研究所選取各穴位能夠增強或重建中樞突觸聯(lián)系，促進新的運動聯(lián)系通路生成，以促進溶解吸收腦出血部位血塊，促進痙攣病情轉歸，從而利于患者生活自理能力和運動功能的恢復。服用化瘀通脈湯加減，可活血化瘀、養(yǎng)陰補氣，有利于促進溫針灸臨床療效。方中以黃芪為君藥，起益氣活血、補氣固表；川芎活血行氣、溫通經(jīng)絡，白芍養(yǎng)血調經(jīng)、平抑肝陽、柔肝止痛，全蝎通絡止痛、攻毒散結、熄風鎮(zhèn)痙，地龍清肺平喘、清熱熄風、通經(jīng)活絡，生地黃清熱涼血、養(yǎng)陰生津，鹿角補氣壯陽、強筋壯骨、散瘀活血，玄參解毒散結、瀉火解毒、涼血滋陰、滋陰降火，生地黃養(yǎng)陰生津、清熱涼血，合為臣藥；并佐以豨薟草清熱解毒、通經(jīng)絡、祛風濕。全方共奏通經(jīng)活血、氣陰雙補之效，而使患者筋脈得養(yǎng)、氣血充足、陽柔陰濡?，F(xiàn)代藥理研究顯示〔14〕，玄參有效成分具有增加心肌營血量、抗心肌缺血、護心肌缺血、解痙、降血壓等功效，有利于促進腦卒中患者梗死面積縮小，增加腦部供血量，從而促進其神經(jīng)功能恢復；黃芪可起到降低Ca2+超載、抗應激作用、調節(jié)免疫、降低神經(jīng)元在腦缺血再灌注后的凋亡、增強造血功能、抗氧化、抗病毒等作用；川芎可改善腦循環(huán)及腦缺血，增強免疫系統(tǒng)和擴張冠狀動脈、改善腦血流和微循環(huán)等作用。

本研究結果顯示，溫針灸輔以中藥湯劑可實現(xiàn)療效協(xié)同作用，有效降低患者肢體痙攣程度，且提高其生活能力。有研究發(fā)現(xiàn)〔15〕，腦卒中發(fā)病機制為突然腦部供血、供氧不足而使腦組織崩解破裂，造成局灶血流障礙，細胞間隙谷氨酸累積，進而刺激產(chǎn)生新生血管。而血管新生有賴于眾多血管生長因子的表達和相互協(xié)同〔16〕，VEGF、BFGF為血管活性多肽和神經(jīng)營養(yǎng)因子，前者是眾多因子中最重要的血管生長因子，可在體內誘導血管的新生，后者能夠趨化損傷血管內膜細胞，促進細胞增殖、遷移，起到修復血管之效，故而兩者可共同營養(yǎng)神經(jīng)元，促進周圍神經(jīng)再生與神經(jīng)前體細胞分化，同時直接刺激內皮細胞釋放基底膜降解酶，誘導血管新生、調節(jié)微循環(huán)、緩解腦水腫，最終改善患者神經(jīng)功能。本研究發(fā)現(xiàn)，該治療方案能夠顯著修復血管損傷，促進血管新生，有助于受損腦組織修復。分析原因可能為溫針灸可調節(jié)人體前后、左右、內外之經(jīng)絡氣血，再結合化瘀通脈湯方中玄參、川芎等，協(xié)同改善患者腦血流和微循環(huán)，從而刺激新生血管的產(chǎn)生。

范雯等〔17〕研究結果表明，神經(jīng)遞質與神經(jīng)系統(tǒng)關系密切，即腦卒中后異常運動模式的痙攣現(xiàn)象，可能由原本平衡的抑制性和興奮性神經(jīng)遞質失穩(wěn)，使對隨意運動功能起到調控的地位中樞失調，從而誘發(fā)該病。Gly亦屬于抑制性神經(jīng)遞質，其可通過激活NMDA受體生Gly結合位點，從而參與進機體生理和病理反應及神經(jīng)信號的傳遞；GABA亦是一種重要的抑制性神經(jīng)遞質，主要由Glu脫羧而成，當腦部缺血時，GABA呈過表達，而高表達的GABA可通過與突觸前及突觸后抑制作用，對Glu的毒性參數(shù)拮抗作用，從而有效降低腦部細胞損傷，而神經(jīng)元的損傷肯恩干預Glu/GABA的表達失衡密切相關，此外GABA的過表達還有利于增強對α-運動神經(jīng)元抑制作用，從而有效減輕肢體牽張反射亢進程度。本研究發(fā)現(xiàn)，該治療方案可顯著上調Gly、GABA表達，從而緩解患者肢體痙攣程度，這可能是該方案具有更佳臨床療效的重要作用機制之一。

腦卒中是強烈的應激事件，不僅會造成腦組織缺血缺氧性損傷，亦能夠顯著激活神經(jīng)細胞的凋亡過程。Fas/FasL途徑是細胞凋亡調控信號途徑的重要組成成分，其可觸發(fā)靶細胞內部的凋亡程序，使靶細胞發(fā)生程序性細胞死亡〔18〕。Caspase-3系蛋白酶的一種，在細胞凋亡中起著不可替代的作用，在細胞凋亡啟動時，其可裂解參與凋亡所必需蛋白核小體間的DNA，引起細胞凋亡〔19〕。本研究結果顯示，溫針灸輔以中藥湯劑有利于延緩或減少細胞凋亡，筆者推測原因有二：①溫針灸醒腦開竅、調神導氣，可起到興奮大腦皮質，增強神經(jīng)調節(jié)功能，加快組織細胞代謝過程等作用；②黃芪中的有效成分黃芪甲苷可抑制內質網(wǎng)、JNK通路等多種凋亡信號通路；玄參中的有效成分京尼平苷可抑制由細胞線粒體的功能異?；驌p傷所致的內源性凋亡途徑；生地黃可阻礙線粒體膜滲透性通道形成，從而減少Caspase-3的活化；白芍中的有效成分白芍總苷能夠顯著上調抑凋亡基因的表達，同時下調促凋亡基因表達；豨薟草能夠通過抑制細胞內活性氧的水平，減少神經(jīng)元的凋亡。但由于本試驗樣本量相對較小，且未對該治療方案的遠期療效進行觀察，故而仍需臨床更多前瞻性、大樣本、多中心的長期研究進一步論證與分析該方案的具體作用機制及有效性和安全性。