肺功能異常對(duì)多發(fā)性骨髓瘤患者預(yù)后的影響

劉 喜，馮雅青，張利東，孟海濤

（大同市第三人民醫(yī)院血液科，山西大同 037008）

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一種漿細(xì)胞惡性腫瘤，以貧血、溶骨病、腎功能不全、高鈣血癥和免疫缺陷為特征。MM患者的預(yù)后受到疾病的異質(zhì)性影響，這種異質(zhì)性不僅反映在各種替代標(biāo)記物上，如ISS 分期、乳酸脫氫酶升高和高危細(xì)胞遺傳學(xué)；也反映在患者的特征上，如年齡和是否存在合并癥[1]。先前存在并發(fā)癥和器官功能障礙可能對(duì)治療選擇很重要，與骨髓瘤結(jié)局有關(guān)，導(dǎo)致這些患者亞群的早期死亡率較高。然而，在骨髓瘤開(kāi)始治療之前，肺功能的評(píng)估并不是主要的初始評(píng)估。在回顧性研究中，肺部疾病的存在與更差的預(yù)后相關(guān)[2]，但沒(méi)有關(guān)于肺功能測(cè)試(Pulmonary function tests，PFTs)詳細(xì)評(píng)估的數(shù)據(jù)。本研究旨在評(píng)估肺功能異常對(duì)MM患者預(yù)后的影響。

1 材料和方法

1.1 臨床資料

選擇201501-201712 月在大同市第三人民醫(yī)院治療的60 例經(jīng)病理活檢確診為MM 的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①心肝腎功能不全患者；②單發(fā)性漿細(xì)胞瘤；③單抗遺傳病?；颊咂骄挲g為67.8 ± 8.5(30～75)歲，其中31 例為男性，29 例為女性患者。ISS 分期1/2/3 比例為3∶3∶4。20%患者存在高危細(xì)胞遺傳學(xué)，12%患者乳酸脫氫酶高于正常上限。54%吸煙，46%患者從不吸煙者；12%的患者報(bào)告有肺部疾病史(主要是慢性阻塞性肺病)。所有患者或其家屬均簽署知情同意書。

1.2 肺功能評(píng)估

在診斷和進(jìn)行任何抗腫瘤治療之前，患者接受了PFTs。相同的醫(yī)生測(cè)試了所有患者?；颊叽髦菉A進(jìn)行了肺活量、肺容積測(cè)定，單次呼吸測(cè)定肺中一氧化碳攝取量、最大呼氣及吸氣壓力。記錄患者的年齡、身高和體質(zhì)量，用于計(jì)算參考值。

1.3 觀察指標(biāo)

隨訪期為30 月。主要觀察隨訪期間患者的死亡情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)處理采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件，數(shù)據(jù)以均數(shù)± 標(biāo)準(zhǔn)差表示。生存曲線采用Kaplan-Meier 法估計(jì)。采用Cox 回歸分析MM 患者總生存率(Overall survival,OS)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者肺功能評(píng)估

33 例(55.0%)患者的PFT 正常，14 例(23.3%)表現(xiàn)為限制性呼吸，11例(18.3%)表現(xiàn)為阻塞性呼吸，2 例(3.4%)表現(xiàn)為混合性呼吸。吸煙者與從未吸煙者異常呼吸頻率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。平均用力肺活量(Forced vital capacity，F(xiàn)VC)為86.5% ± 10.4%，1 秒用力呼氣量(Forced expiratory volume in 1 s，F(xiàn)EV1)為86.6%±11.2%，最大呼氣流量(Peak expiratory flow，PEF)為72.5% ± 9.8%，一氧化碳擴(kuò)散量(Carbon monoxide diffusion capacity，DLCO)為78.8%±9.0%，功能剩余量(Functional residual capacity，F(xiàn)RC)為139.7%±15.7%，總肺容量(total lung capacity，TLC)為104.1%±11.6%，剩余量(Residual volume，RV)為146.3% ± 15.3%，最大呼氣/ 吸氣壓力(Maximalexpiratory/inspiratory pressures，Pe/Pi)為42.1% ± 5.6%和69.4% ± 8.5%。FVC、FEV1、PEF、DLCO、FRC、TLC、RV和Pe/Pi與年齡、貧血、高鈣血癥和性別有關(guān)，但與血清乳酸脫氫酶升高或高危細(xì)胞遺傳學(xué)無(wú)關(guān)。

2.2 Kaplan-Meier曲線分析

為了確定臨床上有用的截點(diǎn)值，我們明確PEF＜65%的截點(diǎn)值可以區(qū)分OS。此外，DLCO＜65%也與OS相關(guān)。在PFTs中，這兩個(gè)指標(biāo)與OS的相關(guān)性最強(qiáng)，并進(jìn)一步用于分析(圖1)。

圖1 Kaplan-Meier曲線分析

2.3 Cox回歸分析

我們進(jìn)行了多變量分析，結(jié)果顯示ISS-3 和PEF＜60%和DLCO＜65%是OS的獨(dú)立預(yù)后因素(表2)。

表2 多因素Cox回歸分析

3 討論

本研究主要評(píng)估肺功能對(duì)MM預(yù)后的價(jià)值，并顯示PFTs 可以提供獨(dú)立于任何骨髓瘤相關(guān)因素和患者年齡的預(yù)后信息。我們發(fā)現(xiàn)近50%的PFTs 異?；颊呒韧鶝](méi)有明確的肺部疾病診斷，也沒(méi)有接受任何肺部指導(dǎo)治療；然而，即使是未確診的肺疾病存在也會(huì)對(duì)MM 預(yù)后產(chǎn)生影響。先前的研究表明，先天性肺病是MM患者OS的陰性預(yù)測(cè)因子。Kleber等人在單變量分析中，確定中度或重度肺病、腎功能損害和年齡是MM 患者OS 的最重要變量[3]。Mohammadi等人進(jìn)一步證明，既往的心血管、腦血管、慢性肺、腎疾病或癡呆與更高的全因死亡率和骨髓瘤特異性死亡率相關(guān)，與年齡無(wú)關(guān)[2]。然而，正如我們?cè)u(píng)估所揭示的，有許多MM 患者肺功能異常，但他們沒(méi)有報(bào)告以前的肺部疾病史；因此，肺功能異常的影響可能被相對(duì)低估。這并不奇怪，因?yàn)橛邢喈?dāng)比例的嚴(yán)重肺病患者沒(méi)有既往的肺病病史，而且只在肺活量測(cè)定中發(fā)現(xiàn)[4]。在移植患者中，對(duì)PFTs 的評(píng)估是一種標(biāo)準(zhǔn)做法，移植前DLCO≤60%可以識(shí)別出干細(xì)胞移植預(yù)后差和嚴(yán)重并發(fā)癥的高?；颊遊5]。然而，在MM患者中，至少不是在移植期或不是移植候選者的患者中，對(duì)肺功能的詳細(xì)評(píng)估并不是標(biāo)準(zhǔn)的做法。

PFTs 異常對(duì)患者預(yù)后的影響出人意料。肺功能異常影響骨髓瘤預(yù)后的機(jī)制可能有直接或間接的原因。肺功能異常的患者可能更容易受到感染，而感染可能會(huì)延遲治療或?qū)е滤劳觯悍窝椎确尾坎l(fā)癥是骨髓瘤患者的主要死亡原因之一[6]。在我們的患者中，一些早期死亡與不明來(lái)源的肺部感染或敗血癥直接相關(guān)。我們發(fā)現(xiàn)PEF 和DLCO 是2 個(gè)與OS關(guān)系密切的指標(biāo)。PEF與氣道的大小、呼氣肌的力量和肺組織順應(yīng)性有關(guān)；DLCO 反映肺泡膜厚度、紅細(xì)胞壓積水平、心輸出量以及通氣與灌注區(qū)域分布的不均勻性。

總之，本研究表明，肺功能不全影響MM 患者的預(yù)后和生存率。許多患者在診斷骨髓瘤時(shí)有未確診的肺病，這對(duì)他們的預(yù)后有不利影響。