先天脊柱側(cè)凸重要致病基因鎖定

近日，世界頂級醫(yī)學(xué)刊物《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》以原創(chuàng)性論著(Original Article)形式，發(fā)表了中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院為第一完成單位，與復(fù)旦大學(xué)、首都兒科研究所、美國Baylor醫(yī)學(xué)院等國內(nèi)外多家單位合作完成的研究成果——“TBX6基因無效變異聯(lián)合常見亞效等位基因?qū)е孪忍煨约怪鶄?cè)凸”，首次明確了先天性脊柱側(cè)凸的發(fā)病原因，為先天性脊柱側(cè)凸早期診斷及遺傳咨詢等提供了理論依據(jù)。

先天性脊柱側(cè)凸(Congenital Scoliosis，CS)是由于胚胎期脊柱發(fā)育異常導(dǎo)致的三維畸形，其發(fā)病率高達(dá)千分之一，是造成青少年殘疾的主要疾病之一，具有進(jìn)展快、畸形重、并發(fā)癥多等特點。嚴(yán)重時可造成患者癱瘓及身心問題，給家庭和社會造成極大負(fù)擔(dān)，并具有明顯的遺傳傾向。

然而，目前對于先天性脊柱側(cè)凸的病因仍未明確，脊柱畸形在孕期及新生兒期較難發(fā)現(xiàn)，而在患者就醫(yī)時多已出現(xiàn)嚴(yán)重脊柱畸形，只能以支具或手術(shù)來控制病情發(fā)展。因此，亟需探索先天性脊柱側(cè)凸的早期診斷方法和有效的病因?qū)W治療靶點。

該研究采用先進(jìn)的“比較基因組雜交芯片”技術(shù)，在國際上首次解析了先天性脊柱側(cè)凸患者的全基因組拷貝數(shù)變異，發(fā)現(xiàn)散發(fā)先天性脊柱側(cè)凸患者的基因組16p11.2區(qū)域內(nèi)存在大片段的DNA缺失，基因測序分析將缺失區(qū)域內(nèi)的TBX6基因確認(rèn)為致病基因。在機制探尋中，該研究發(fā)現(xiàn)TBX6基因的缺失、無義、或移碼等不同形式的無效變異本身還不足以導(dǎo)致先天性脊柱側(cè)凸，通常需要聯(lián)合一個常見的TBX6亞效等位基因來共同致病。進(jìn)一步分析病例的臨床特征發(fā)現(xiàn)，此類突變所致的脊柱畸形在臨床表型上具有高度的一致性，因而在此篇論著中首次提出了“TBX6相關(guān)性先天性脊柱側(cè)凸”(TBX6-associatedcongenitalscoliosis)這一概念。

這項研究不僅首次揭示了TBX6是迄今最重要的先天性脊柱側(cè)凸致病基因，而且解釋了TBX6基因致病的復(fù)合遺傳機理。該研究發(fā)現(xiàn)高達(dá)7.5%的先天性脊柱側(cè)凸患者存在16p11.2區(qū)域罕見變異(正常人群為3/萬)這一獨特現(xiàn)象，TBX6基因變異在先天性脊柱側(cè)凸的貢獻(xiàn)率可高至11%，為揭示其他復(fù)雜疾病的病因提供了新的思路，是國際骨關(guān)節(jié)疾病領(lǐng)域的重大突破。該研究從臨床實際需求出發(fā)，揭示了先天性脊柱側(cè)凸最重要的致病模式，為先天性脊柱側(cè)凸早期診斷及遺傳咨詢提供了理論依據(jù)，是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的一次成功實踐。