退變性脊柱側(cè)凸發(fā)病機(jī)制

吳祎煒 王洪立 馬曉生 姜建元

退變性脊柱側(cè)凸 ( degenerative scoliosis，DS ) 是指骨骼成熟以后由于各種退行性改變而引起冠狀面 Cobb’s 角＞10° 的脊柱側(cè)凸[1-3]。DS 屬于成人脊柱側(cè)凸的范疇，但青少年特發(fā)性脊柱側(cè)凸進(jìn)展至成人期或者繼發(fā)于骨盆傾斜等其它因素的脊柱側(cè)凸均不屬于 DS[3]。根據(jù)既往報(bào)道，DS的人群發(fā)生率為6%～68%，而隨著人口老齡化的進(jìn)程，這一比例還在不斷增高[2,4-7]。在 DS 患者中，可以觀察到一系列累及椎體、椎間盤、小關(guān)節(jié)以及椎旁韌帶的退行性改變[2]。退行性改變呈進(jìn)行性加重[1]，繼而導(dǎo)致外觀畸形以及引起腰背痛、下肢放射痛、間歇性跛行等多種癥狀[8-10]，嚴(yán)重影響患者的日常生活。相對于特發(fā)性脊柱側(cè)凸，DS 的相關(guān)研究相對薄弱，而退變性側(cè)凸的確切發(fā)病機(jī)制至今也仍未能得到共識[2-3,11]。為了更好地研究 DS，筆者針對其發(fā)病機(jī)制作如下綜述，以期為臨床診斷與治療提供參考。

一、骨代謝異常

早期研究認(rèn)為 DS 的發(fā)病與代謝性骨病密切相關(guān)。早在 1969 年，Vanderpool 等[2]就報(bào)道了在 50 歲以上的人群中，骨質(zhì)疏松患者退變性側(cè)凸的發(fā)生率達(dá) 36%，骨軟化癥患者退變性側(cè)凸的發(fā)生率高達(dá) 38%，而在骨代謝正常的人群中側(cè)凸的發(fā)生率僅為6%，因而作者認(rèn)為退變性側(cè)凸的發(fā)生與骨代謝異常密切相關(guān)。Healey 等[3]研究發(fā)現(xiàn) DS 在女性中發(fā)病年齡較早，病情也相對更重，因而推測這一現(xiàn)象與絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松的發(fā)生相關(guān)[2,4]。這一現(xiàn)象同樣支持骨代謝異常對退變性側(cè)凸發(fā)病的作用。

也有一些研究質(zhì)疑這一觀點(diǎn)。Thevenon 等[5]采用雙光子吸光測定法測量了 56 例 60 歲以上老年人的股骨頸及 L2～4椎體的骨密度。結(jié)果發(fā)現(xiàn)側(cè)凸的發(fā)生與股骨頸骨密度降低相關(guān)，但與椎體骨密度并不存在關(guān)聯(lián)。Sadat等[6]通過比較側(cè)凸患者與其兄弟姐妹的骨密度后發(fā)現(xiàn)，側(cè)凸患者的骨密度明顯低于其正常兄弟姐妹的水平，骨密度降低的程度與側(cè)凸的嚴(yán)重程度相關(guān)，但作者提出骨密度的降低并不一定是側(cè)凸的病因，也同樣可能是側(cè)凸導(dǎo)致的結(jié)果。

還有學(xué)者對骨質(zhì)疏松導(dǎo)致側(cè)凸發(fā)病的觀點(diǎn)持否定態(tài)度。Robin 等[7-8]通過對 554 例骨質(zhì)疏松患者進(jìn)行3年的隨訪觀察后提出，骨質(zhì)疏松以及性別與退變性側(cè)凸的發(fā)生并不存在直接關(guān)聯(lián)。有學(xué)者采用單光子與雙光子測量法比較了 DS、特發(fā)性脊柱側(cè)凸患者及正常對照的骨密度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)三組之間的骨密度并不存在明顯差異。而 Urrutia等[9]觀察了 380 例 50 歲以上的絕經(jīng)后婦女，同樣得出了骨質(zhì)疏松與側(cè)凸之間并不存在關(guān)聯(lián)的結(jié)論。

Quante 等[10]也提出，骨質(zhì)疏松并非 DS 發(fā)生的直接病因，它是通過造成腰椎不對稱骨折塌陷，繼而引起載荷的不對稱而間接導(dǎo)致了脊柱側(cè)凸的發(fā)生。Buttermann 等[12]研究同樣指出了側(cè)凸的發(fā)生多以背痛為初始癥狀，往往繼發(fā)于骨質(zhì)疏松所致的壓縮骨折。因此也有學(xué)者提出應(yīng)將其歸為繼發(fā)性脊柱側(cè)凸而非 DS[2]。

Velis 等[11]在提出了骨質(zhì)疏松是 DS 病因后也修改了自己的觀點(diǎn)，其通過 146 例側(cè)凸患者與 248 例對照的對比研究后提出，存在明顯骨質(zhì)疏松的患者更易發(fā)生椎體不穩(wěn)及側(cè)凸的進(jìn)展，因而提出骨密度的降低是退變性側(cè)凸的加重因素而非始動因素。而針對青少年特發(fā)性脊柱側(cè)凸的一系列研究均證實(shí)了骨量減少是側(cè)凸加重的重要危險(xiǎn)因素。因而可以推測在成人退變性側(cè)凸中，骨量減少同樣是側(cè)凸進(jìn)展的一項(xiàng)重要危險(xiǎn)因素。

二、脊柱非對稱性退變

脊柱的非對稱性退變是 DS 病因的另一項(xiàng)學(xué)說。椎間盤或小關(guān)節(jié)的非對稱性退變直接導(dǎo)致了節(jié)段載荷分布的不對稱，而不對稱的載荷分布反過來進(jìn)一步造成退變的非對稱性進(jìn)展，節(jié)段載荷的異常分布將引起臨近節(jié)段載荷的異常并可最終累及全脊柱。這一系列改變最終形成了一個惡性循環(huán)，導(dǎo)致側(cè)凸的發(fā)生及不斷進(jìn)展[12-13]。在許多退變性側(cè)凸患者中都可以觀察到椎間盤楔形變、小關(guān)節(jié)非對稱性退變、椎間隙不對稱性塌陷的現(xiàn)象[6,14]。

Kobayashi 等[15]通過一項(xiàng)為期 12 年的前瞻性研究觀察了 60 名 50～84 歲的無脊柱側(cè)凸志愿者，終末隨訪時有 22 例發(fā)生了 DS?；貧w分析發(fā)現(xiàn)單側(cè)椎間盤高度丟失＞20% 或單側(cè)骨贅增生寬度＞5 mm 的患者退變性側(cè)凸的發(fā)生率較高，而這類患者術(shù)后的長期預(yù)后也欠佳。Murata等[16]則觀察了 47 例退變性側(cè)凸患者，發(fā)現(xiàn)全部患者存在椎間盤楔形變，而椎間盤的楔形變可以發(fā)生在任一腰椎節(jié)段。這些證據(jù)均支持椎間盤的不對稱性改變是 DS 的始動因素。

Bao 等[17]則提出小關(guān)節(jié)的方向性也與 DS 相關(guān)，作者發(fā)現(xiàn)雙側(cè)小關(guān)節(jié)方向不對稱的節(jié)段更易發(fā)生椎體的旋轉(zhuǎn)半脫位，其側(cè)凸角度也相對較大。Dai[18]則觀察到在退變性滑脫的患者中同樣存在小關(guān)節(jié)方向不對稱的現(xiàn)象。根據(jù)Noren 等[19]的研究，存在小關(guān)節(jié)方向不對稱的節(jié)段更易發(fā)生椎間盤的退變。而 Kalichman 等[20]通過對 3529 例樣本的測量統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，雙側(cè)不對稱的小關(guān)節(jié)更容易發(fā)生骨性關(guān)節(jié)炎，小關(guān)節(jié)的不對稱性與退變的發(fā)生密切相關(guān)。Kim等[21]的生物力學(xué)研究則發(fā)現(xiàn)，不對稱的小關(guān)節(jié)更易導(dǎo)致其本身及相應(yīng)椎間盤在活動時壓力的異常增高，其穩(wěn)定性也相對較差。這些研究進(jìn)一步證明了小關(guān)節(jié)的不對稱更易導(dǎo)致其本身及對應(yīng)節(jié)段椎間盤的退變，繼而導(dǎo)致退變性側(cè)凸、退變性滑脫等疾病的發(fā)生。

三、基因表達(dá)異常

椎間盤的退行性改變的發(fā)生已經(jīng)被證實(shí)存在遺傳性因素[22-23]，但是有關(guān) DS 是否具有遺傳性誘因尚缺乏有力的家族或雙生子研究證據(jù)。Shin 等[24]在 45 例 DS 患者中選取了 15 例具有顯著側(cè)凸的患者進(jìn)行遺傳易感性的研究，發(fā)現(xiàn)在退變性側(cè)凸患者中，存在多個特征性的全基因組拷貝數(shù)變異現(xiàn)象。與正常對照相比，TMEM163、ANKRD11 及 NEACT1 的基因計(jì)量存在顯著差異。根據(jù)以往研究，ANKRD11 基因的錯義突變會導(dǎo)致骨量異常，攜帶 ANKRD11 基因的雜合突變小鼠會表現(xiàn)出顱面畸形。因此 ANKRD11 也可能通過影響神經(jīng)外胚層的發(fā)育而導(dǎo)致側(cè)凸的形成。而 NEACT1 基因則被認(rèn)為與腰椎的骨密度存在相關(guān)性，因而與側(cè)凸的形成存在關(guān)聯(lián)[25]。

Han 等[26]對 12 例 DS 患者及 12 例性別年齡匹配的正常對照的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞采集培養(yǎng)后進(jìn)行比較，觀察到 DS 患者與正常者存在 44 處差異表達(dá)的蛋白，通過Western blot 發(fā)現(xiàn) TRIM68 及 PIAS2 蛋白在 DS 患者中發(fā)生了超過4倍的上調(diào)。其中 TRIM68 是一類雄激素受體共激活劑，可以通過與骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞及成骨細(xì)胞中雄激素受體的相互作用，影響骨形成與骨重塑。而 PIAS2 則作用于 Runx2 的下游，在誘導(dǎo)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞分化為成骨細(xì)胞的過程中起著重要作用。研究發(fā)現(xiàn)人類 Runx2 基因的突變會導(dǎo)致顱骨鎖骨頭發(fā)育不良癥，而顱骨鎖骨頭發(fā)育不良癥的一項(xiàng)重要臨床表現(xiàn)就是脊柱側(cè)凸[27]。

丁文元[28]觀察到退變性腰椎側(cè)凸 ( degenerative lumbar scoliosis，DLS ) 患者中存在 TNF-α 血清水平升高的現(xiàn)象，此外血清 TNF-α 濃度與側(cè)凸 Cobb’s 角大小呈正相關(guān)，而與退變椎間盤髓核相對信號強(qiáng)度則呈負(fù)相關(guān)。根據(jù)以往研究，TNF-α 能夠促進(jìn)椎間盤細(xì)胞產(chǎn)生金屬蛋白酶，引起軟骨基質(zhì)成分的降解，繼而造成軟骨細(xì)胞的變性與壞死[29-30]。同時 TNF-α 還對中性粒細(xì)胞及單核粒細(xì)胞具有趨化作用，能夠促進(jìn)炎性介質(zhì)的釋放[31]。因此，血清TNF-α 水平的升高更可能是與椎間盤的退變直接相關(guān)繼而導(dǎo)致側(cè)凸的發(fā)生，而并非是 DS 的特征性變化。

四、其它因素

還有學(xué)者觀察到退變性側(cè)凸與種族及性別存在關(guān)聯(lián)性。Robin 等[17]在針對猶太人群的研究中發(fā)現(xiàn)，男性歐洲猶太人群退變性側(cè)凸的發(fā)生率高于男性以色列本土猶太人群及男性東方猶太人群。針對女性人群則觀察到歐洲猶太人群中嚴(yán)重側(cè)凸的發(fā)生率較高，但猶太女性骨質(zhì)疏松的發(fā)病率以東方人群為最高，因此，作者認(rèn)為種族是獨(dú)立于骨質(zhì)疏松的影響退變性側(cè)凸發(fā)生的因素。而 Kebaish 等[32]的研究則發(fā)現(xiàn)，DS 的發(fā)生率在白人人群中為 11%，而在黑人人群中則僅為6%，此外，黑人出現(xiàn)嚴(yán)重側(cè)凸的風(fēng)險(xiǎn)也相對較低。

Kilshaw 等[33]對比了 1430 名男性與 1335 名女性的腹部平片后發(fā)現(xiàn)，女性腰椎側(cè)凸發(fā)生率為 13.5%，顯著高于男性的5.7%。有學(xué)者同樣發(fā)現(xiàn) DLS 在女性中發(fā)病年齡較小、病變程度也較重[14]。但女性作為退變性側(cè)凸的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素可能與女性絕經(jīng)后的骨質(zhì)疏松有關(guān)。

不同于成人特發(fā)性脊柱側(cè)凸相對穩(wěn)定的病情，DS 的進(jìn)展可以非常迅速。據(jù)報(bào)道 DS 的 Cobb’s 角度可以每年超過3° 的速度進(jìn)行性加重[34-35]，隨著椎管狹窄及根管狹窄的出現(xiàn)，引起明顯的臨床癥狀，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[8]。因此明確發(fā)病機(jī)制對于正確認(rèn)識 DS 的發(fā)生與發(fā)展、選擇合理的治療方案與時機(jī)具有重要意義。通過以上綜述，可以發(fā)現(xiàn)椎間盤的非對稱性退變是導(dǎo)致 DS 發(fā)生的直接因素，而骨質(zhì)疏松與退變性側(cè)凸的發(fā)生、進(jìn)展存在明確關(guān)聯(lián)，基因的異常表達(dá)與蛋白合成的改變是退變性側(cè)凸的化學(xué)基礎(chǔ)，種族、性別等其它因素也對退變性側(cè)凸的發(fā)生起著重要的影響作用。

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