多囊卵巢綜合征相關(guān)不孕治療及生育保護共識

多囊卵巢綜合征相關(guān)不孕治療及生育保護共識專家組；中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會生育力保護分會生殖內(nèi)分泌生育保護學(xué)組

多囊卵巢綜合征的概念、定義

多囊卵巢綜合征(PCOS)是以雄激素增多癥、無排卵和多囊性卵巢形態(tài)為基本特征的綜合征，但個體之間存在很大的程度差異，病因不清楚，容易合并月經(jīng)紊亂、不孕、胰島素抵抗(Insulin resistance，IR)和代謝紊亂性疾病，其心理特征和生活質(zhì)量也容易受到影響[1-2]。

目前應(yīng)用最廣泛的仍是2003年鹿特丹PCOS診斷標準[3]，具備下列3項中2項即應(yīng)考慮診斷：(1)稀發(fā)排卵或不排卵；(2)臨床或生化高雄激素表現(xiàn)；(3)超聲顯示多囊卵巢形態(tài)(PCOM)：卵巢體積>10 ml，一側(cè)卵巢可見≥12個直徑2～9 mm的卵泡；同時需要除外其他雄激素過多的疾病，如先天性腎上腺皮質(zhì)增生征、柯興綜合征、卵巢或腎上腺腫瘤，及其他無排卵和卵巢多囊性改變的情況。

最新的建議是2018年由澳大利亞學(xué)者牽頭、美國生殖學(xué)會(ASRM)與歐洲人類生殖與胚胎發(fā)育學(xué)會(ESHRE)提出的共識性意見[4]，仍然認可成人采用2003年鹿特丹PCOS診斷標準，推薦PCOS的診斷呈漸進式，圍繞臨床表現(xiàn)：如有月經(jīng)不規(guī)律+高雄臨床表現(xiàn)，診斷即可成立，不需做超聲檢查或查性激素；月經(jīng)不規(guī)律、無高雄臨床表現(xiàn)的，再化驗血是否有高雄激素血癥；單有月經(jīng)不規(guī)律或高雄臨床表現(xiàn)者，需行超聲檢查，有PCOM，才診斷PCOS。

2012年中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)分會內(nèi)分泌學(xué)組制定了中國PCOS診斷標準[5]，該標準強調(diào)月經(jīng)稀發(fā)、閉經(jīng)或不規(guī)則子宮出血是診斷必需條件，再有下列2項中的1項符合，即可診斷為“疑似的”PCOS：①臨床和/或生化高雄激素表現(xiàn)；②超聲為PCOM。對“疑似的”PCOS，需排除其他可能引起高雄激素、排卵異?；騊COM的疾病才是“確定的”PCOS，目的在于避免過度診斷和治療。目前國內(nèi)仍推薦此診斷標準。

PCOS對生育的不良影響

一、不排卵或稀發(fā)排卵

1.排卵障礙性異常子宮出血(AUB-O)：PCOS的月經(jīng)常表現(xiàn)為周期不規(guī)律、月經(jīng)稀發(fā)、量少或閉經(jīng)，也可有經(jīng)量過多及不可預(yù)測的經(jīng)間期出血，可影響正常性生活。少數(shù)情況下，PCOS患者有規(guī)律月經(jīng)周期，但因卵泡發(fā)育及成熟障礙而導(dǎo)致黃體功能異常。

2.不孕：PCOS是不孕癥中無排卵的最常見原因。

3.子宮內(nèi)膜增生、不典型增生及子宮內(nèi)膜癌：PCOS患者由于長期無排卵或稀發(fā)排卵，子宮內(nèi)膜受單一雌激素刺激而無孕激素拮抗，子宮內(nèi)膜長期處于增生狀態(tài)，甚至誘發(fā)癌變風(fēng)險，PCOS患者子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險增加2～6倍[4]。子宮內(nèi)膜異常也影響胚胎著床。

二、自然流產(chǎn)風(fēng)險增加

PCOS患者存在性激素紊亂、代謝失調(diào)、肥胖等病理變化，其中高黃體生成素、高雄激素、高胰島素/IR、肥胖、泌乳素輕度升高，導(dǎo)致黃體功能不全和絨毛間隙血栓形成傾向等，被認為是PCOS自然流產(chǎn)率增高的高危因素。這些因素或獨立或共同作用致使患者自然流產(chǎn)的發(fā)生。

1.高雄激素：高雄激素導(dǎo)致卵泡發(fā)育障礙、卵子質(zhì)量下降、黃體功能不全、子宮內(nèi)膜容受性異常等。

2.高胰島素/IR：引起流產(chǎn)的作用機制可能與胰島素引起血漿纖溶酶原激活物抑制劑1(PAI-1)升高、高同型半胱氨酸相關(guān)，而高PAI-1被認為與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(Recurrent spontaneous abortion，RSA)密切相關(guān)；高胰島素環(huán)境對卵母細胞和胚胎有著直接的損害。

3.肥胖：引起流產(chǎn)的可能機制為肥胖加重IR，影響卵母細胞和胚胎質(zhì)量，從而導(dǎo)致正常受精率、臨床妊娠率和活產(chǎn)率均顯著降低，流產(chǎn)率顯著升高。

4.黃體功能不全(Luteal phase deficiency，LPD)：PCOS患者因內(nèi)分泌狀態(tài)不平衡影響下丘腦-垂體-卵巢軸的功能，排卵后黃體不能正常發(fā)育而產(chǎn)生黃體缺陷，導(dǎo)致妊娠后LPD，繼而引發(fā)流產(chǎn)。

5.血栓形成傾向：研究發(fā)現(xiàn)患RSA的PCOS患者的易栓癥發(fā)生率高達70.7%[6]，可增加妊娠的丟失，尤其是早孕期妊娠丟失。

三、肥胖對生育的影響

通常用體質(zhì)量指數(shù)(BMI)作為衡量體內(nèi)脂肪含量以及判斷超重和肥胖的標準。我國將24 kg/m2≤BMI<28 kg/m2定義為超重，BMI≥28 kg/m2定義為肥胖[7]。肥胖可產(chǎn)生IR和高胰島素血癥，高雄激素血癥和生殖內(nèi)分泌的紊亂也較明顯，且存在嚴重的脂代謝紊亂。

(一)孕前：肥胖對孕前的影響主要表現(xiàn)在以下幾方面：

1.高胰島素血癥/IR：肥胖型PCOS患者存在IR、高胰島素血癥，通過影響下丘腦-垂體-卵巢軸的功能，干擾促性腺激素(LH、FSH)的分泌，并刺激卵巢和腎上腺產(chǎn)生雄激素，使肝臟合成分泌性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)減少、血游離睪酮水平升高，影響卵泡發(fā)育及成熟障礙，導(dǎo)致無排卵性不孕[8]。

2.高雄激素：PCOS的高雄激素環(huán)境導(dǎo)致卵泡液中胰島素樣生長因子(IGF)-II水平降低，不能放大FSH誘導(dǎo)的雌二醇生成及顆粒細胞的增殖作用，進而影響優(yōu)勢卵泡形成，且會導(dǎo)致生長中的竇卵泡發(fā)育停滯而影響排卵。高雄激素刺激卵巢白膜膠原纖維增生，使白膜異常增厚，卵泡不易破裂，形成黃素化卵泡未破裂綜合征(LUFS)，增加不孕的幾率[9]。

3.瘦素抵抗和高瘦素血癥：肥胖型PCOS患者存在瘦素抵抗和高瘦素血癥，瘦素可直接作用于垂體，抑制LH及FSH的分泌，從而影響卵泡內(nèi)激素合成導(dǎo)致卵泡募集障礙、卵子質(zhì)量下降；瘦素不但使卵泡發(fā)育至一定程度停滯，抑制卵泡進一步發(fā)育、排卵，導(dǎo)致生育能力降低；而且還可以促進脂肪合成、抑制脂肪分解，加重IR[10]。

(二)孕期

包括孕前肥胖以及妊娠期間孕婦體重增加過度所引起的肥胖。我國的推薦值為孕期增重>15 kg或孕期BMI增幅≥6 kg/m2為孕期肥胖[11]。

PCOS患者肥胖會引起流產(chǎn)率增加、活產(chǎn)率下降、妊娠合并癥明顯增加和不良的分娩結(jié)局。但引起自然流產(chǎn)的原因及機制尚不明確[11]。

PCOS肥胖患者存在妊娠合并癥的高危因素，如妊娠期糖代謝異常和妊娠期高血壓疾病(如子癇前期和妊娠期高血壓)發(fā)生率明顯增加。肥胖型PCOS患者脂肪堆積，導(dǎo)致內(nèi)分泌代謝紊亂，且妊娠中晚期婦女體內(nèi)抗胰島素樣物質(zhì)增加，如胎盤泌乳素、雌激素、孕激素、胎盤胰島素酶以及皮質(zhì)醇等都具有拮抗胰島素的作用?？墒挂葝u素敏感性下降、糖耐量降低，加重IR，最終導(dǎo)致胰島β細胞失代償，增加妊娠期糖尿病的發(fā)病風(fēng)險[12]。超重或肥胖PCOS患者的膽固醇水平較高，沉積在血管壁而造成血管內(nèi)皮損傷，從而導(dǎo)致動脈粥樣硬化引起血壓升高，發(fā)生妊娠期高血壓疾病。由于妊娠期高血壓疾病還會導(dǎo)致胎盤早剝、子宮收縮乏力、胎兒生長受限、胎兒窘迫的發(fā)病率上升，為發(fā)生早產(chǎn)的重要因素。

此外，妊娠期血栓性疾病公認的發(fā)病機制為血液高凝、血流淤滯及血管壁的損傷，PCOS肥胖可致血液粘稠度增高，肥胖孕婦在妊娠期和產(chǎn)后發(fā)生血栓性疾病的風(fēng)險增加約1.4～5.3倍，值得重視[13]。

由于孕前肥胖或孕期超重的孕婦盆腔脂肪堆積、腹壁脂肪增厚，導(dǎo)致腹壁肌、肛提肌收縮力量減弱，分娩時宮縮乏力，容易出現(xiàn)產(chǎn)程延長、胎頭下降延緩及阻滯，胎兒娩出困難、胎兒宮內(nèi)窘迫，陰道助產(chǎn)的失敗率增加[14]。

(三)對子代的影響

PCOS肥胖患者對子代的影響是多方面的。近期而言，肥胖孕婦的妊娠合并癥易造成胎兒宮內(nèi)缺氧，引發(fā)新生兒窒息、死胎、死產(chǎn)等，可直接影響新生兒生命健康。此外，肥胖孕婦的剖宮產(chǎn)率較體重正常孕婦相對升高，與陰道分娩相比，剖宮產(chǎn)的新生兒窒息風(fēng)險有所增加。孕期肥胖也是發(fā)生巨大兒的重要因素，且隨著巨大兒的發(fā)生率增加，新生兒的低血糖發(fā)生率也相應(yīng)上升。孕前PCOS的超重和肥胖可引發(fā)新生兒先天出生缺陷風(fēng)險明顯增加，包括胎兒神經(jīng)管畸形、脊柱裂、腦積水、心血管畸形、唇腭裂、肛門閉鎖、腦積水、少肢畸形風(fēng)險等。

遠期來看，妊娠前超重和肥胖孕婦的子代，發(fā)生肥胖和代謝綜合征的風(fēng)險顯著增加。此外，子代成年期心血管疾病、冠心病及2型糖尿病風(fēng)險均增加；可能造成子代遠期發(fā)生行為、認知及情感障礙的風(fēng)險增加。情感問題、社交問題、心理障礙、注意力不集中或多動癥、自閉癥或發(fā)育遲緩的風(fēng)險較妊娠前BMI正常孕婦的子代顯著上升。

四、IR對生育的影響

IR指各種原因?qū)е碌囊葝u素不能有效地促進周圍組織攝取葡萄糖及抑制肝臟葡萄糖輸出。人群中發(fā)生IR的概率約在10%～25%，而在PCOS患者，IR發(fā)生率高達50%～80%，使患者糖耐量降低、2型糖尿病及心血管疾病的風(fēng)險增高[15-16]。

IR對生育的影響最主要體現(xiàn)在對卵泡發(fā)育的影響，其次對胚胎著床也存在不利影響，降低女性的生育力。高胰島素血癥可抑制肝臟合成SHBG，刺激卵巢及腎上腺分泌雄激素，使血循環(huán)中游離雄激素增多，導(dǎo)致卵泡的發(fā)育和成熟障礙，形成小卵泡及發(fā)育中的卵泡閉鎖，而無排卵或稀發(fā)排卵；另一方面增高的雄激素可在外周組織轉(zhuǎn)變?yōu)榇仆?，降低的SHBG也可使游離雌二醇水平相對增高，加之卵巢中的小卵泡分泌一定量的雌激素，形成高雌激素血癥。高雌激素對下丘腦和垂體產(chǎn)生異常負反饋調(diào)節(jié)，導(dǎo)致LH持續(xù)增高但不能形成月經(jīng)中期的LH峰，促使卵泡閉鎖、無排卵。由于缺乏排卵后的孕激素拮抗，子宮內(nèi)膜長期受雌激素影響，可表現(xiàn)為不同程度的增生性改變，包括不伴有不典型增生的子宮內(nèi)膜增生和不典型子宮內(nèi)膜增生，發(fā)生子宮內(nèi)膜癌的危險增加，這種內(nèi)膜異常也降低PCOS患者的生育力的生育力。

IR對生育的另一個重要影響就是促排卵效果降低。對于PCOS患者，采用克羅米芬促排卵是一線的治療方案，但是合并IR的患者采用克羅米芬促排卵的有效性和成功率明顯降低，容易出現(xiàn)克羅米芬抵抗。

IR不僅影響卵泡發(fā)育，還對早孕期胎盤滋養(yǎng)層細胞有直接的毒性作用。高胰島素血癥可增加滋養(yǎng)層細胞的DNA損傷，降低增殖活性，促進凋亡，因此IR對早期胚胎的發(fā)育也存在不利影響，導(dǎo)致流產(chǎn)風(fēng)險增加。

五、不良心理對生育的影響

PCOS患者大多存在精神心理方面的問題，其中以抑郁、焦慮為主。PCOS患者中度/重度抑郁癥狀增加[OR=4.18，95%CI(2.68，6.52)]，但機制尚未完全闡明[17]。痤瘡、多毛癥、不孕癥和BMI增加與PCOS患者的不良情緒和痛苦增加可能有關(guān)。其他潛在因素包括PCOS的慢性病程、復(fù)雜性和令人沮喪的治療效果。

多毛嚴重影響PCOS患者的美觀，常常感覺自卑，影響到患者性欲和生活質(zhì)量，嚴重者甚至減少社交活動，繼而導(dǎo)致心理疾病發(fā)生。除多毛外，痤瘡會有損女性容貌，加重其精神壓力，痤瘡的嚴重程度與焦慮、抑郁及壓力評分均呈正相關(guān)，同時痤瘡帶來的面部皮損會加重焦慮及抑郁情況，形成惡性循環(huán)。

PCOS不孕是影響女性心理健康的重要因素。在重視種族繁衍的文化里，不孕容易導(dǎo)致家庭和婚姻關(guān)系的緊張，引起婚姻關(guān)系的不穩(wěn)定，從而導(dǎo)致離婚率增加。長期的抑郁焦慮狀態(tài)同樣會加重神經(jīng)內(nèi)分泌功能紊亂，降低受孕的幾率。雖然大多數(shù)PCOS引起的不孕，通過促排卵治療妊娠結(jié)果很好，但不良心理可能會降低促排卵和輔助生殖技術(shù)治療后的妊娠成功率。

PCOS具有慢性疾病的特點，慢性疾病長期的不良心理情緒可加重患者的內(nèi)分泌應(yīng)激異常，病理生理及病理心理因素相互作用，加重患者的精神癥狀和軀體癥狀。焦慮和抑郁共病的患者與非共病患者相比病情更重、復(fù)發(fā)和自殺風(fēng)險增加，PCOS患者下丘腦-垂體-腎上腺軸可能處于高敏狀態(tài)，對精神壓力引起的皮質(zhì)醇分泌更敏感。而血循環(huán)皮質(zhì)醇增高和IR密切相關(guān)，IR又是2型糖尿病發(fā)生的重要原因。

PCOS的女性患有更多的心理性性功能障礙，患病率從13.3%到62.5%不等[18-19]，性覺醒、潤滑、滿意度和性高潮均受損。多毛、肥胖、月經(jīng)不調(diào)和不孕等癥狀可能會導(dǎo)致PCOS女性身份喪失和缺乏吸引力的感覺，影響性行為，導(dǎo)致PCOS患者性生活滿意度降低，性自我價值降低。

PCOS相關(guān)不孕的治療

一、改善生活方式

生活方式改善與生活方式干預(yù)已成為PCOS治療的普遍共識，被國內(nèi)外列為PCOS的一線治療[20-21]。

1.肥胖型PCOS：以減重為目標的飲食、運動生活方式干預(yù)應(yīng)該先于和/或伴隨藥物治療；強調(diào)從認知行為上改變PCOS患者的思維模式是長期體重管理的關(guān)鍵。超重和肥胖的PCOS患者體重減輕5%～10%將有利于生殖、代謝指標的改善和心理健康[22]。“飲食+運動+認知行為”生活方式干預(yù)可使PCOS女性體重降低、IR及高雄激素血癥得到改善，從而恢復(fù)排卵功能。

在堅持減重期間，定期使用孕激素按時來月經(jīng)，保護內(nèi)膜，不僅可以為下步妊娠做好準備，也有助于增強患者康復(fù)的信心。常規(guī)劑量(10～20 mg/d)地屈孕酮不會抑制排卵，簡單方便。

2.非肥胖型PCOS：其生活方式干預(yù)的目標是防止體重增加，以增肌為主要目標的高蛋白飲食和肌力鍛煉使患者骨骼肌含量增加后，患者IR可改善、并伴隨排卵功能的恢復(fù)。

建議由經(jīng)過適當培訓(xùn)的醫(yī)生、護士、營養(yǎng)師、運動教練組成的多學(xué)科團隊為PCOS患者提供有效的生活干預(yù)措施，適當增加增肌訓(xùn)練、力量訓(xùn)練。對于肥胖型的患者可以考慮簡單易行的運動方案。如：早晚2次，每次30 min，形式不限，要求心率次數(shù)達到(140-年齡)/min[23]。

二、促排卵治療

(一)口服藥物：適應(yīng)證與禁忌證

在代謝紊亂改善后仍未恢復(fù)排卵的患者，可給予藥物促排卵治療。治療前需排除配偶不育因素，用藥前需排除妊娠。

1.來曲唑(letrozole，LE)：LE是第三代高選擇性芳香化酶抑制劑，可抑制芳香化酶的活性，阻斷雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化，從而解除雌激素對下丘腦-垂體的負反饋，使內(nèi)源性促性腺激素增加，刺激卵泡生長發(fā)育。

LE目前已作為一線的促排卵藥物用于無排卵或稀發(fā)排卵的PCOS患者。相較于克羅米芬(clomiphene citrate，CC)，LE半衰期短，僅45 h，停藥后雌激素水平可迅速恢復(fù)，對子宮內(nèi)膜無明顯抑制，因此更常用于CC抵抗或治療失敗的PCOS患者。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，LE促排卵的妊娠率和活產(chǎn)率均高于CC，多胎妊娠率和出生缺陷發(fā)生率無明顯差異。該藥物FDA妊娠安全性分級為D級，孕婦禁用，使用前必須排除妊娠。

具體方案為：從自然月經(jīng)或撤退性出血的第2～5天開始用藥，2.5 mg/d，共5 d；若無排卵則下一周期遞增2.5 mg/d，直至用量達7.5 mg/d。使用LE促排卵后仍需密切監(jiān)測卵泡發(fā)育情況，監(jiān)測方法與CC治療相同。針對LE促排卵治療的療程，目前國內(nèi)外學(xué)者尚無推薦。

來曲唑常見的不良反應(yīng)有潮紅、惡心、疲勞等，主要由于服藥之后體內(nèi)雌激素水平降低導(dǎo)致。嚴重肝腎功能損傷的患者需慎用此藥。

2.克羅米芬(CC)：通過與雌激素受體結(jié)合，解除雌激素對下丘腦-垂體的反饋作用，使垂體促性腺激素分泌增加，促使卵泡生長發(fā)育。大約60%～85%的患者在用藥后有排卵[24]，妊娠率約25%，活產(chǎn)率約18%[25]。CC價格便宜，使用廣泛。

具體方案為：從自然月經(jīng)或撤退性出血的第2～5天開始用藥，50 mg/d，共5 d；若無排卵則下一周期遞增50 mg/d，直至用量達150 mg/d；若50 mg/d的劑量對卵巢刺激過大導(dǎo)致多個卵泡發(fā)育，可減量至25 mg/d[24]。

CC常見的不良反應(yīng)包括：輕度卵巢過度刺激綜合征(OHSS)、多胎妊娠、潮熱、視覺干擾、腹部不適、乳房疼痛等。如患者有原因不明的不規(guī)則陰道出血、影像學(xué)檢查提示子宮或卵巢占位但性質(zhì)不明確者、肝功能損害、精神抑郁、血栓性靜脈炎等，禁用此藥。

PCOS患者使用CC后需采用基礎(chǔ)體溫、LH試紙或B超監(jiān)測排卵，妊娠多發(fā)生于促排卵治療的最初3～6個月。在監(jiān)測卵泡發(fā)育過程中，如發(fā)現(xiàn)3枚及以上優(yōu)勢卵泡(卵泡直徑≥14 mm)，建議取消該周期治療。由于CC的拮抗雌激素作用可抑制子宮內(nèi)膜增生及宮頸黏液分泌，可能對妊娠產(chǎn)生不利影響。如CC成功誘導(dǎo)排卵3～4個周期仍未妊娠，建議進一步檢查；CC促排卵治療建議不超過6個月，如治療6月仍無效，應(yīng)更換其它藥物或及時轉(zhuǎn)診。

3.二甲雙胍：二甲雙胍被認為可使PCOS女性恢復(fù)排卵、提高妊娠率，還可以降低血清雄激素水平和VEGF生成、減少OHSS的發(fā)生，因此2018年的國際循證指南[4]認為該藥是PCOS一線治療用藥之一，也可以與CC配合使用。此外，二甲雙胍有改善代謝，協(xié)同促排卵藥物改善妊娠結(jié)局的獲益。目前相關(guān)的RCT研究中大多是在激動劑方案中進行，藥物劑量從500 mg bid到850 mg tid不等、使用時間通常到HCG日。加用二甲雙胍后，OHSS風(fēng)險、臨床妊娠率、活產(chǎn)率和周期取消率可能有所改善，而促性腺激素用量、獲卵數(shù)、流產(chǎn)率、多胎率無明顯差異。

4.中醫(yī)藥促排卵：PCOS排卵障礙的中醫(yī)病機主要是腎-天癸-沖任-胞宮生殖軸失常。有腎虛、肝經(jīng)郁熱、脾虛痰濕等證候。中醫(yī)藥在調(diào)經(jīng)促排卵方面，強調(diào)“辨證論治”，即根據(jù)中醫(yī)證候來確定治法方藥。這是中醫(yī)藥的個體化治療特色。

Ⅰ.腎虛證

主要證候：月經(jīng)后期、量少，色淡質(zhì)稀，甚則閉經(jīng)。或漏下不止，或經(jīng)期延長，形體瘦弱，頭暈耳鳴，腰膝酸軟，帶下量少，大便時有溏薄。舌質(zhì)淡，苔薄或少苔，脈沉細或細數(shù)。

治法：補腎調(diào)經(jīng)助孕。

方藥：右歸丸、滋腎育胎丸。

Ⅱ.肝經(jīng)郁熱

主要證候：月經(jīng)稀發(fā)、量少，甚則閉經(jīng)，或月經(jīng)紊亂，淋漓不斷；面部痤瘡，毛發(fā)濃密，胸脅乳房脹痛，帶下量多色黃，小便黃，大便秘結(jié)。舌紅，苔黃膩，脈弦或弦數(shù)。

治法：疏肝清熱，調(diào)經(jīng)助孕。

方藥：加味逍遙丸(丹梔逍遙丸)。

Ⅲ.脾虛痰濕

主要證候：月經(jīng)后期、量少，甚則閉經(jīng)。形體肥胖，多毛，頭暈胸悶，四肢倦怠，疲乏無力，帶下量多。舌體胖大，色淡，苔厚膩，脈沉滑。

治法：健脾化痰，調(diào)經(jīng)助孕。

方藥：補中益氣顆粒、蒼附導(dǎo)痰丸(見《萬氏婦人科》：蒼術(shù)、香附、膽星、枳殼、制半夏、陳皮、茯苓、甘草、生姜)。

一般來說，高齡或病程較長、反復(fù)促排卵失敗、卵巢低反應(yīng)者，多表現(xiàn)為腎虛；高雄激素血癥、痤瘡較多，體形消瘦者，多表現(xiàn)為肝經(jīng)郁熱；IR或/和糖耐量異常、體形肥胖者，多表現(xiàn)為脾虛痰濕。

在臨床上，以上各種證候可單獨出現(xiàn)，也會相兼而見，如腎虛肝郁、脾腎兩虛、脾虛肝郁等。用藥可兼顧主要證候和次要證候，并根據(jù)月經(jīng)周期進行周期性治療。如腎虛肝郁證，在月經(jīng)后用右歸丸加逍遙丸，排卵后用滋腎育胎丸。脾腎兩虛證，在月經(jīng)后用蒼附導(dǎo)痰丸，排卵后用滋腎育胎丸。脾虛肝郁證，月經(jīng)后用蒼附導(dǎo)痰丸加逍遙丸，排卵后用補中益氣顆粒。

若促排卵后出現(xiàn)LUFS，往往多見于肝郁、腎虛肝郁和脾虛肝郁證，宜在卵泡期配合針灸治療，在周期第7～16天，針刺取穴關(guān)元、中極、子宮、三陰交，每日1次或隔日一次，每次留針30 min，平補平瀉；或耳穴壓豆：腎、腎上腺、內(nèi)分泌、卵巢、神門。

(二)促性腺激素(Gn)

適應(yīng)證：① LE、CC抵抗；②既往LE、CC促排卵方案下內(nèi)膜發(fā)育不良(扳機日內(nèi)膜厚度≤6 mm)；③LE、CC連續(xù)促排3個周期未孕且無其他不孕因素者[26]。

禁忌證：①有卵巢腫瘤者；②甲亢或腎上腺功能異常；③垂體腫瘤[26]。

Gn是PCOS不孕患者的二線治療方法之一，包括FSH、LH及HMG。目前Gn的制劑多樣，如HMG、尿源性FSH、基因重組FSH和基因重組LH。應(yīng)用外源性Gn促排卵，應(yīng)在有條件進行卵泡監(jiān)測及處理并發(fā)癥的醫(yī)療中心進行，避免多胎妊娠和OHSS發(fā)生。PCOS患者應(yīng)用Gn易發(fā)生卵巢高反應(yīng)，多推薦采用小劑量遞增方案，雖然誘發(fā)排卵的時間較長，但OHSS發(fā)生率和多胎妊娠率顯著降低。

小劑量遞增方案常規(guī)方法：月經(jīng)3～5 d起始，Gn起始劑量為37.5～75 U/d。B超監(jiān)測卵泡發(fā)育情況，如卵泡增長明顯，以每天1～2 mm的速度增加，則維持原量；若卵泡生長緩慢則每3 d遞增37.5 U或每5 d增加75 U，直到B超下見到不多于3個優(yōu)勢卵泡出現(xiàn)，最大劑量225 U/d，至優(yōu)勢卵泡形成后注射HCG 10 000 U；如卵泡多，有OHSS傾向，則注射HCG 5 000 U或促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)0.2 mg，予以扳機，排卵后加用孕酮進行黃體支持[26]。

為避免OHSS的發(fā)生，如果出現(xiàn)≥3個17 mm以上的卵泡形成時應(yīng)停用Gn，禁用HCG誘發(fā)排卵，可取消該周期或改行其他助孕方式[27]。

伴雄激素和LH水平升高時，應(yīng)用促性腺激素治療的PCOS婦女多表現(xiàn)為卵巢高反應(yīng)(一般指大于3個卵泡發(fā)育)，OHSS及多胎妊娠發(fā)生率也較高。應(yīng)用GnRH-a在促排卵前進行垂體降調(diào)節(jié)可增加治療成功率，減少OHSS和多胎妊娠發(fā)生率和流產(chǎn)率[26]。

(三)腹腔鏡卵巢打孔術(shù)(Laparoscopic ovarian drilling，LOD)：適應(yīng)證與禁忌證

作為二線治療，主要適于LE治療無效、CC抵抗、頑固性LH分泌過多、因其他疾病需進行腹腔鏡檢查盆腔、隨診條件差不能進行促性腺激素治療/監(jiān)測者。建議選擇BMI≤34 kg/m2、LH>10 U/L、游離睪酮升高的患者做為LOD治療對象。

禁忌證：有腹腔鏡手術(shù)禁忌者、疑有卵巢儲備功能下降者、盆腔粘連嚴重者不宜行LOD。

三、輔助生育技術(shù)的選擇

當應(yīng)用一線、二線治療失敗或存在其他輔助生殖技術(shù)指征時(如輸卵管因素或男性因素等)，應(yīng)積極考慮助孕措施。

1.宮腔內(nèi)人工授精(Intrauterine insemination，IUI)：IUI包括夫精人工授精(Artificial insemination with husband’s sperm，AIH)和供精人工受精(Artificial insemination by donor，AID)，必須在腹腔鏡或子宮輸卵管造影證實至少一側(cè)輸卵管通暢的情況下使用。IUI對于不明原因不孕或輕度少弱精子征患者的治療作用已被廣泛接受，但IUI對于排卵功能障礙性不孕患者的治療效果尚不明確。目前缺乏在PCOS患者中比較單獨排卵誘導(dǎo)和排卵誘導(dǎo)聯(lián)合IUI后臨床結(jié)局的RCT，因此PCOS患者在藥物誘導(dǎo)排卵時是否要聯(lián)合使用IUI應(yīng)根據(jù)IUI指征，主要包括男性因素、宮頸因素、不明原因不孕、性功能障礙等。

2.體外受精-胚胎移植(IVF-ET)：參照《2018年國際循證指南：PCOS的評估和管理》[4]和2016年WHO指南小組對于PCOS患者無排卵性不孕癥管理的推薦意見[28]，我們推薦如下流程圖(圖1)，在推薦不同的治療方法時需要考慮到可獲得性、費用和治療風(fēng)險。

PCOS女性與非PCOS女性進行IVF助孕的臨床妊娠率和活產(chǎn)率相似[29-31]，但存在OHSS、卵泡發(fā)育與子宮內(nèi)膜成熟不同步、多胎妊娠、流產(chǎn)率增高、妊娠并發(fā)癥增高等風(fēng)險。可以通過改變促排卵和扳機方案、全胚冷凍和單胚胎移植來控制OHSS和多胎妊娠風(fēng)險。

對于PCOS患者需權(quán)衡各種促排卵方案的有效性和安全性、進行個體化的控制性超促排卵治療。研究顯示拮抗劑方案比激動劑長方案的總促性腺激素用量更少、用藥時間更短、OHSS風(fēng)險更低，推薦PCOS患者采用GnRH拮抗劑方案進行控制性超促排卵。其他方案的選擇及具體用藥(如長方案、溫和刺激方案)方法請參考《多囊卵巢綜合征中國診療指南》[21]。不同類型促性腺激素的效果和安全性的差異很小，因此沒有證據(jù)推薦特定的促性腺激素類藥物，臨床應(yīng)用時應(yīng)綜合考慮到可獲得性、使用方便性和費用等方面。此外，目前沒有證據(jù)表明外源性LH補充影響PCOS患者的IVF/ICSI結(jié)局，因此不推薦PCOS患者在控制性促排過程中常規(guī)添加rLH。

關(guān)于PCOS患者的扳機，應(yīng)采用最低劑量HCG來避免OHSS風(fēng)險，必要時應(yīng)考慮進行選擇性全胚冷凍。對于采用拮抗劑方案并且為了預(yù)防OHSS而全胚凍的PCOS女性，可以考慮采用GnRH-a扳機；但由于GnRH-a扳機后造成的黃體功能缺陷可降低新鮮移植周期的持續(xù)妊娠率和活產(chǎn)率、增加流產(chǎn)率，因此不推薦用于新鮮胚胎移植的扳機。

圖1 PCOS患者無排卵性不孕癥管理流程圖

未成熟卵體外培養(yǎng)技術(shù)(in vitro maturation，IVM)的定義和效果均存在一定爭議。IVM在PCOS患者輔助生育治療中適用于對促排卵藥物不敏感和既往應(yīng)用常規(guī)低劑量促性腺激素發(fā)生中重度OHSS的患者[21]。然而IVM新鮮移植周期存在臨床妊娠率低、流產(chǎn)率高、胚胎停育發(fā)生率高等問題。

四、流產(chǎn)的預(yù)防和治療

孕前評估和預(yù)治療：PCOS患者備孕前需要進行健康和疾病評估，特別是對于有自然流產(chǎn)史的PCOS患者，應(yīng)當將IR和肥胖作為自然流產(chǎn)的重要風(fēng)險因素進行篩查。存在肥胖、IR或糖耐量異常的患者，需要進行孕前的預(yù)治療，將導(dǎo)致流產(chǎn)的風(fēng)險因素控制到正?；蚪咏：笤賾言校梢越档土鳟a(chǎn)的風(fēng)險。同時，定期應(yīng)用孕激素進行周期調(diào)整，推薦月經(jīng)后半期使用地屈孕酮10～20 mg/d×10～14 d，不影響基礎(chǔ)體溫和排卵，可以通過基礎(chǔ)體溫檢測患者排卵的恢復(fù)情況，同時建議在孕前檢查易栓癥的相關(guān)指標。

1.黃體支持：PCOS患者自然妊娠或促排卵治療后妊娠者，容易有LPD，推薦給予黃體支持，建議黃體支持的時間從排卵后1～3 d內(nèi)開始，直到排卵后35 d左右，出現(xiàn)胚芽胎心搏動后可逐漸停用孕激素。目前用于黃體支持的藥物首選口服孕激素，如地屈孕酮，20～40 mg/d；黃體酮膠囊200～300 mg/d。也可以選擇陰道用黃體酮凝膠或注射用黃體酮針劑。

2.自然流產(chǎn)的治療：患者出現(xiàn)陰道出血、下腹疼痛等流產(chǎn)先兆時，需要結(jié)合B超、HCG值排除異位妊娠，區(qū)別是先兆流產(chǎn)或難免流產(chǎn)。確診先兆流產(chǎn)后，建議通過孕激素進行保胎治療，首選孕激素口服制劑，如地屈孕酮、黃體酮膠囊，地屈孕酮首次劑量40 mg，之后每天3次，一次10 mg。用藥過程定期檢測HCG和B超，無癥狀后2周可以停藥。RSA患者用藥至上次流產(chǎn)孕期后的2周，或用藥至12～20周。PCOS流產(chǎn)患者建議檢測高同型半胱氨酸，其發(fā)生率可能增高，可對癥處理。

五、心理治療

包括科普宣教、心理疏導(dǎo)、行為療法及家屬情感支持，嚴重者需要專科藥物治療。對所有患者和家屬進行疾病的科普宣教，消除對疾病的恐懼、擔(dān)憂和誤解。加強心理疏導(dǎo)，對可能在PCOS治療過程中產(chǎn)生的問題和相應(yīng)的對策進行詳細的介紹，增加患者的配合度。幫助PCOS患者建立飲食、運動等健康的生活方式。在心理醫(yī)師的指導(dǎo)下進行PCOS及家屬們的團體心理輔導(dǎo)，放下“心理包袱”，獲得家屬的情感支持。對焦慮、抑郁癥狀嚴重的患者，轉(zhuǎn)診至精神科?？漆t(yī)師在確診心境障礙后，給予抗精神病藥物治療。

參加共識制定專家：田秦杰(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院)，吳潔(南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院江蘇省人民醫(yī)院)，徐叢劍、林金芳、孫曉溪、張煒、李昕(復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院)，許良智(四川大學(xué)華西第二醫(yī)院)，舒寬勇(江西省婦幼保健院)，羅頌平(廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院)，連方(山東中醫(yī)藥大學(xué))，呂淑蘭(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院)，徐肖文(溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院)。

審稿專家：石玉華(山東大學(xué)附屬生殖醫(yī)院)，徐仙(寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心)，趙軍招(溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院)，李艷(太原市婦幼保健院)，譚世橋(四川大學(xué)華西第二醫(yī)院)，林元(福建省婦幼保健院)，鄧姍(北京協(xié)和醫(yī)院)，王曉曄、王麗娜(北京大學(xué)第三醫(yī)院)，浦丹華(江蘇省婦幼保健院)，穆玉蘭(山東省立醫(yī)院)，吳雪清(深圳大學(xué)總醫(yī)院)，蘆莉(青海省婦幼保健院)，劉明星(廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院婦產(chǎn)科研究所)，陳繼明(南京醫(yī)科大學(xué)附屬常州第二人民醫(yī)院)，張江霖(湖南省婦幼保健院)，吳曉虹(西安市婦幼保健院)，余亞莉(陜西省西北婦女兒童醫(yī)院)，韓麗萍(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院)，謝曉英(贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院)，彭丹紅(東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院)，高紅菊(南通市婦幼保健院)，朱愛珍(山西省運城市中心醫(yī)院)，肖仲清、汪利群(江西省婦幼保健院)，金敏娟(湖州市婦幼保健院)，邵軍暉(江西省新余市婦幼保健院)，王紅(北京家恩德運醫(yī)院)，劉艷杰(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院)，伍瓊芳(江西省婦幼保健院)，湯惠茹(北京大學(xué)深圳醫(yī)院)，熊秀梅(福建省婦幼保健院)，朱維培(蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院(核工業(yè)總醫(yī)院))，邢燕(江蘇省婦幼保健院)，王麗君(天津南開區(qū)天孕醫(yī)院)，譚容容(江蘇省婦幼保健院)，易翔(香港大學(xué)深圳醫(yī)院)，盧靜(河北省邯鄲市中心醫(yī)院)，謝華(吉林市中心醫(yī)院)。