醫(yī)藥中間體2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的合成研究

徐紅納　才玉婷　靳立國(guó)　張朝立

摘????? 要： 以4-甲基吡啶為起始原料，經(jīng)硝化、還原、氯化三步反應(yīng)合成了醫(yī)藥中間體2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶，總收率為68.3%，較原有的4-甲基吡啶縮減了合成步驟，收率提升了11%。

關(guān)? 鍵? 詞：2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶;奈韋拉平;醫(yī)藥中間體;CAPIC

中圖分類號(hào)：TQ 253?????? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼： A?????? 文章編號(hào)： 1671-0460（2020）07-1277-04

Study on Synthesis of 2-Chlorine-3-amino-4-methyl Pyridine

XU Hong-na1， CAI Yu-ting1， JIN Li-guo2， ZHANG Zhao-li1

（1. Mudanjiang Medical College， Mudanjiang Heilongjiang 157011， China;

2. Heilongjiang No.1 Geological Exploration Institute， Mudanjiang Heilongjiang 157011， China）

Abstract： Using 4-methyl pyridine as the starting material， pharmaceutical intermediate 2-chloro-3-amino-4-methyl pyridine was synthesized via three steps of nitration， reduction and chlorination， the overall yield was 68.3%.Compared with the original process， the synthesis steps were decreased， and the yield was increased by 11%.

Key words： 2-chlorine-3-amino-4-methyl pyridine; Nevirapine; Pharmaceutical intermediate; CAPIC

奈韋拉平（Nevirapine），又名維樂(lè)命，分子式為C₁₅H₁₄N₄O，化學(xué)名稱為11-環(huán)丙基-4-甲基-5，11-二氫-6H-二吡啶并[3，2-b：2，3-e][1，4]二氮雜卓-6-酮，是由德國(guó)Boehringer公司研制的一種HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，能夠有效地治療艾滋病^[1-4]。2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶（CAPIC）作為奈韋拉平重要中間體^[5-8]，其合成的2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶中間體工藝與產(chǎn)品質(zhì)量將直接影響奈韋拉平的成本與質(zhì)量。

目前，2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶CAPIC的合成路線主要包括2-氨基-4甲基吡啶法、氰乙酰胺路線法、丙二腈路線法、甲基吡啶路線法，2-氨基-4甲基吡啶法是Grozinger^[9-10]報(bào)道的一種以2-氨基-4甲基吡啶法為原料先進(jìn)行重氮化水解反應(yīng)得到2-羥基-4-甲基吡啶，再經(jīng)硝酸、硫酸硝化得到2-羥基-3-硝基-4-甲基吡啶，進(jìn)一步利用五氯化磷和三氯氧磷氯化，最后加氫還原制備得到CAPIC（圖1）。該工藝轉(zhuǎn)化率較高，但硝化過(guò)程在鄰對(duì)位均容易發(fā)生，導(dǎo)致選擇性較差。

氰乙酰胺路線是以氰乙酰胺和乙酰乙酸乙酯為原料，在氫氧化鈉中發(fā)生環(huán)縮合，再與酰氯氯化、氰基水解、hofmann降解、加氫、氯化得到CAPIC^[8，11]（圖2），該路線原料易得，但反應(yīng)步驟較長(zhǎng)，收率較低。

丙二腈^{[12-14，7]}路線法是以丙二腈和丙酮為起始原料經(jīng)縮合、原酸三乙酯加成環(huán)合制備得到2-氨基-4-甲基-3-氰基吡啶，再經(jīng)重氮化、氯化、氰基水解、hofmann降解得到CAPIC（圖3），該路線原料易得，但工藝較長(zhǎng)收率不到10%。

甲基吡啶路線^[15-17]是以甲基吡啶為起始原料經(jīng)硝化得到N-硝基甲基吡啶，再經(jīng)焦亞硫酸鈉作用得到3-硝基-4-甲基吡啶，進(jìn)一步加氫將硝基還原為氨基，再經(jīng)濃鹽酸-雙氧水氯化得到CAPIC（圖4），總收率為52%。該路線原料易得，收率相對(duì)較高，但合成步驟繁瑣，在工業(yè)化過(guò)程中設(shè)備投資與人工成本較高。

針對(duì)甲基吡啶路線現(xiàn)有工藝存在的問(wèn)題，本文以甲基吡啶為原料，經(jīng)硝化、還原、氯化三步直接合成CAPIC（圖5），能夠大幅度降低合成成本，減少設(shè)備投資。

1? 實(shí)驗(yàn)部分

1.1? 試劑與儀器

1.1.1? 試劑

4-甲基吡啶，分析純，上海阿拉丁生化科技股份有限公司;硝酸，分析純，國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司;濃硫酸，分析純，國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司;氫氣，工業(yè)級(jí)，牡丹江市金瑞氣體有限公司;Pd/C，分析純，上海阿拉丁生化科技股份有限公司;氯氣，工業(yè)級(jí)，牡丹江市金瑞氣體有限公司。

1.1.2? 儀器

DLSB-40/80低溫冷卻循環(huán)泵，鞏義市予華儀器有限公司;DF-101S集熱式加熱磁力攪拌器，鞏義市予華儀器有限公司;PHSJ-6L型實(shí)驗(yàn)室pH計(jì)，上海雷磁;GSHA-0.5高壓反應(yīng)釜，威海鑫泰化工機(jī)械有限公司;DZF6500真空干燥箱，鞏義市予華儀器有限公司;GC-7890氣相色譜儀，美國(guó)安捷倫公司;5000 型高效液相色譜儀，美國(guó) Varian 公司;Mercury plus 600 型核磁共振儀，美國(guó) Varian 公，;WRS-1A 數(shù)字熔點(diǎn)儀（上海精密科學(xué)儀器有限公司） 。

1.2? 3-硝基-4-甲基吡啶的合成

向反應(yīng)燒瓶中加入4-甲基吡啶，冷卻至0 ℃，緩慢地向反應(yīng)器內(nèi)滴加混合酸，控制反應(yīng)溫度不超過(guò)10 ℃，滴加結(jié)束后在0 ℃下保溫3 h，再緩慢升至室溫保溫7 h，向反應(yīng)體系中滴加氫氧化鈉將pH值調(diào)至7左右，用乙酸乙酯多次萃取水相，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鎂干燥旋蒸后得到黃色液體中間體1，純度95.6%[GC面積歸一化法：色譜柱 OV1701 ，升溫條件：起始溫度140 ℃，保持1 min，15 ℃/min升至250 ℃，保持8 min，氣化室溫度250 ℃，檢測(cè)器 FID，進(jìn)樣量2μL，保留時(shí)間2.12 min]。¹H-NMR（600 MHz，CD3OD），δ：9.51（s，1H， Py-2-H），7.49（s，1H， Py-5-H），8.92（s，1H， Py-6-H），2.32（s， 3H， CH₃）。

1.3? 3-氨基-4-甲基吡啶的合成

向高壓釜內(nèi)加入中間體，無(wú)水甲醇及5%Pd/C（g，），用氫氣置換高壓釜內(nèi)的空氣，在70 ℃，向高壓釜內(nèi)通入H₂，反應(yīng)至壓力開(kāi)始升高時(shí)，繼續(xù)通入H₂，保持壓力在0.4 MPa，保溫7 h，冷卻至室溫，過(guò)濾Pd/C，蒸出溶劑后，用堿液將pH值調(diào)至9左右，用乙酸乙酯萃取多次，有機(jī)相干燥后，蒸餾旋干得到淡黃色固體中間體2，純度為82.9%，¹H-NMR（600 MHz，CD3OD），δ：7.89（s，1H， Py-2-H），7.66（s，1H， Py-6-H），6.98（s，1H， Py-5-H），4.85（s，2H， NH₂）， 2.16（s，3H， CH₃）。

1.4? 2-氯3-氨基-4-甲基吡啶的合成

將中間體2及無(wú)水甲醇加入四口燒瓶中，在50 ℃條件下，向四口燒瓶?jī)?nèi)緩慢通入氯氣，控制反應(yīng)溫度在50～60 ℃，用氣相色譜儀跟蹤反應(yīng)進(jìn)度，反應(yīng)結(jié)束后，用30%氫氧化鈉溶液將體系pH值調(diào)至5左右，用二氯甲烷多次萃取，有機(jī)相合并后用無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸出溶劑，重結(jié)晶提純后得到淡黃色固體3，純度99.7%，mp 69.3～70.4 ℃。¹H-NMR（600 MHz，CD3OD），δ：7.51（d，1H， Py-6-H），6.97（d，1H， Py-5-H），4.81（s，2H，NH₂），2.21（s， 3H， CH₃）。

2? 結(jié)果與討論

2.1? 3-硝基-4-甲基吡啶合成工藝優(yōu)化

對(duì)3-硝基-4-甲基吡啶的合成工藝進(jìn)行了單因素優(yōu)化，分別探索了第一步合成過(guò)程中滴加溫度、保溫溫度、保溫時(shí)間、硝酸加入量對(duì)3-硝基-4-甲基吡啶收率的影響（見(jiàn)表1）。

表1為3-硝基-4-甲基吡啶合成工藝單因素優(yōu)化實(shí)驗(yàn)結(jié)果，表1中1-4為滴加溫度考察實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出在較低溫度下3-硝基-4-甲基吡啶收率較低，隨著溫度的升高收率有所增加，繼續(xù)提高溫度收率開(kāi)始下降，這可能因?yàn)闇囟冗^(guò)高導(dǎo)致副反應(yīng)發(fā)生導(dǎo)致，最佳的滴加溫度為0 ℃。

表1中2、5-8項(xiàng)為保溫溫度對(duì)中間體1的收率影響。在相同保溫時(shí)間等條件下，保溫溫度較低時(shí)，由于反應(yīng)能量不足收率較低，隨著溫度的升高中間體1的收率先增大后緩慢降低，當(dāng)保溫溫度為25 ℃時(shí)，收率最大。表中2、9-12項(xiàng)為保溫時(shí)間對(duì)中間體1收率的影響，對(duì)結(jié)果進(jìn)行分析，隨著反應(yīng)時(shí)間的延長(zhǎng)，反應(yīng)收率逐漸提升，當(dāng)反應(yīng)時(shí)間為7 h時(shí)再增加反應(yīng)時(shí)間收率變化不明顯，當(dāng)反應(yīng)時(shí)間大于10 h時(shí)收率略有下降，因此，最佳的反應(yīng)時(shí)間為7 h，表1中11、13-16項(xiàng)為硝酸加入量對(duì)收率的影響，結(jié)果可以看出硝酸的加入也呈現(xiàn)出先增大后趨于平衡的趨勢(shì)，當(dāng)n（硝酸）∶n（4-甲基吡啶）為1.3時(shí)收率最大為93.3%。

2.2? 3-氨基-4-甲基吡啶合成工藝優(yōu)化

對(duì)3-氨基-4-甲基吡啶的合成工藝進(jìn)行了單因素優(yōu)化，分別探索了合成過(guò)程中反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間、催化劑加入量對(duì)3-氨基-4-甲基吡啶收率的影響（見(jiàn)表2）。

表2為3-氨基-4-甲基吡啶合成工藝優(yōu)化結(jié)果，其中1-5項(xiàng)為反應(yīng)溫度單因素考察實(shí)驗(yàn)，對(duì)結(jié)果分析可知，隨著反應(yīng)溫度的增加3-氨基-4-甲基吡啶收率增大，當(dāng)溫度高于70 ℃時(shí)，收率開(kāi)始下降，因此最佳的反應(yīng)溫度為70 ℃。表2中4、6—9項(xiàng)為反應(yīng)時(shí)間優(yōu)化實(shí)驗(yàn)，從結(jié)果中可以看出隨著反應(yīng)的進(jìn)行，收率也逐漸增加，當(dāng)反應(yīng)時(shí)間7 h時(shí)收率趨于平穩(wěn)，因此最佳的反應(yīng)時(shí)間為7 h，表2中8、10-12項(xiàng)為Pd/C催化劑加入量單因素實(shí)驗(yàn)，當(dāng)催化劑加入量為6%時(shí)，中間體2收率最佳，該條件為最佳。

2.3? 2-氯3-氨基-4-甲基吡啶合成工藝優(yōu)化

對(duì)2-氯3-氨基-4-甲基吡啶的合成工藝進(jìn)行了單因素優(yōu)化，分別探索了合成過(guò)程中反應(yīng)溫度、鹽酸加入量、氯氣通入量對(duì)2-氯3-氨基-4-甲基吡啶收率的影響（見(jiàn)表3）。

表3為2-氯3-氨基-4-甲基吡啶合成工藝優(yōu)化結(jié)果，表3中1-5項(xiàng)為反應(yīng)溫度的優(yōu)化結(jié)果，分別進(jìn)行了30、40、50、60、70 ℃時(shí)CAPIC收率變化情況，隨著反應(yīng)溫度的升高CAPIC的收率隨之增加，當(dāng)溫度為50 ℃時(shí)，收率為67.5%，繼續(xù)提高溫度收率開(kāi)始下降，最佳的反應(yīng)溫度為50 ℃。表3中3、6-9項(xiàng)為體系濃度對(duì)收率影響，呈現(xiàn)出先增大后趨于平穩(wěn)的趨勢(shì)，當(dāng)濃度較大時(shí)容易產(chǎn)生副產(chǎn)品，因此，最佳的體系濃度為30%。表3中3、10—14項(xiàng)為氯氣加入量考察實(shí)驗(yàn)，隨著氯氣加入量的增加收率增大，當(dāng)加入量大于1.6∶1時(shí)，變化不明顯，因此最佳的加入量為n（氯氣）∶n（3-氨基-4-甲基吡啶）=1.6∶1。

3 ?結(jié) 論

1）以4-甲基吡啶為起始原料，經(jīng)硝化、還原、氯化三步反應(yīng)合成了醫(yī)藥中間體2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶;

2）利用單因素法對(duì)2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶合成工藝進(jìn)行了優(yōu)化，得到了最佳工藝條件，總收率為68.3%。

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基金項(xiàng)目：黑龍江省自然科學(xué)基金（項(xiàng)目編號(hào)：H2016092）;黑龍江省省屬高等學(xué)?；究蒲袠I(yè)務(wù)費(fèi)科研項(xiàng)目（項(xiàng)目編號(hào)：2017-KYYWFMY-0657）。

收稿日期：2019-08-01

作者簡(jiǎn)介：徐紅納（1976-），女，河南省南陽(yáng)市人，講師，碩士，2007年畢業(yè)于中國(guó)地質(zhì)大學(xué)（北京）分析化學(xué)專業(yè)，研究方向：藥物化學(xué)技術(shù)。E-mail：13838782@163.com。

通訊作者：才玉婷（1981-），女，中級(jí)實(shí)驗(yàn)師，研究方向：藥學(xué)。E-mail：joanna_688@126.com。