異煙肼在有機(jī)溶劑中溶解度測定及晶習(xí)研究

陳 建,張 宇,歐陽金波,韓方澤

(東華理工大學(xué)化學(xué)生物與材料科學(xué)學(xué)院,南昌 330013)

異煙肼(C6H7N3O,CAS: 54-85-3)是一種抗結(jié)核桿菌藥,用于治療肺結(jié)核、皮膚結(jié)核等,其分子結(jié)構(gòu)式如圖1 所示[1-3]。 目前異煙肼都是采用合成法制備[4],但是得到的產(chǎn)品純度不高。 為了提高產(chǎn)品純度,可以通過結(jié)晶或者重結(jié)晶法進(jìn)行提純分離。溶液結(jié)晶法是一種制備藥物晶體的手段,可以有效控制晶體產(chǎn)品的純度、粒度和晶習(xí)等[5-7]。 確定合適的結(jié)晶溶劑以及獲取相應(yīng)的溶解度數(shù)據(jù)是溶液結(jié)晶工藝開發(fā)的必要工作[8-10],但是目前關(guān)于異煙肼溶解度及其溶解熱力學(xué)數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)較少[11-13],所以仍需對其溶解及熱力學(xué)方面進(jìn)行系統(tǒng)研究。

圖1 異煙肼分子結(jié)構(gòu)Fig.1 Molecular structure of isoniazid

對于藥品來說,合理地控制晶體的生長以得到所需要的晶體形貌(也稱之為晶習(xí)),不僅能夠提高有效成份的含量,而且能使產(chǎn)品具備適宜的溶解速率,這在實(shí)際應(yīng)用時(shí)非常重要[14-16]。 晶習(xí)是晶體的內(nèi)部結(jié)構(gòu)和形成時(shí)物理化學(xué)條件的綜合反映,它不僅取決于晶體的點(diǎn)陣結(jié)構(gòu)和晶體的熱力學(xué)性質(zhì),而且還受到晶體生長動(dòng)力學(xué)以及熱量和質(zhì)量傳遞等過程的影響[17-18]。 良好的晶習(xí)能使產(chǎn)品的分離、洗滌、包裝、運(yùn)輸和貯藏得到不同程度的改善。 所以,晶習(xí)的研究對異煙肼的生產(chǎn)及產(chǎn)品的性質(zhì)有著極為重要的影響。 但是目前并沒有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道異煙肼晶習(xí)的研究。

為了系統(tǒng)地研究異煙肼的結(jié)晶過程,本研究首先測量了異煙肼在不同溶劑中的溶解度。 使用在線濁度法測定了異煙肼在甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、丙酮、乙腈、乙酸甲酯與乙酸丁酯中的溶解度。 采用改進(jìn)的Apelblat、Wilson 與NRTL 方程對溶解度數(shù)據(jù)進(jìn)行了擬合,對異煙肼溶解焓、溶解熵與溶解吉布斯能進(jìn)行了計(jì)算。 基于溶解度數(shù)據(jù),分析了甲醇、乙醇、正丙醇與丙酮對異煙肼冷卻結(jié)晶晶習(xí)的影響規(guī)律,確定了乙醇為較適宜的結(jié)晶溶劑。

1 實(shí)驗(yàn)材料和方法

1.1 材料

異煙肼(質(zhì)量分?jǐn)?shù)99.5%),購于阿拉丁試劑公司。 甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、丙酮、乙腈、乙酸甲酯與乙酸丁酯均為分析純試劑,購于天津江天化工有限公司。

1.2 溶解度測量裝置

溶解度測量裝置如圖2 所示,它由結(jié)晶器、水浴控溫儀、磁力攪拌器、溫度探頭、濁度探頭、在線濁度主機(jī)與電腦等部分組成。

圖2 溶解度實(shí)驗(yàn)測量裝置圖Fig.2 Schematic experimental apparatus of solubility measurement

1.3 分析測試儀器

X-射線衍射儀(XRD),D/MAX 2500 型,日本Rigaku;差示掃描量熱儀(DSC),DSC1/500,瑞士Mettler-Toledo;電子微量天平(精度為0.1 mg),ML204 型,瑞士Mettler-Toledo;低溫恒溫槽(XOYS型),南京先歐儀器制造有限公司。

1.4 溶解度測量實(shí)驗(yàn)

異煙肼在有機(jī)溶劑中的溶解度采用在線濁度儀測定,其實(shí)驗(yàn)裝置如圖2 所示,具體測定步驟參考文獻(xiàn)[19]:1)調(diào)節(jié)水浴控溫儀至某一特定溫度,其中溫度誤差為0.05 K。 在結(jié)晶器中加入一定有機(jī)溶劑,然后加入濁度探頭與溫度探頭,以300 r/min 轉(zhuǎn)速進(jìn)行磁力攪拌。 2)稱取一定量的異煙肼,加入到結(jié)晶器中,瞬間濁度示數(shù)上升,隨著攪拌進(jìn)行,晶體逐漸溶解,濁度示數(shù)開始下降,重復(fù)加入一定量的異煙肼至結(jié)晶器中,直至某次加入異煙肼濁度示數(shù)不再下降時(shí),那么將該次以前所有加入到結(jié)晶器的晶體總量定義為該溫度下的溶解度,然后在該溫度下重復(fù)3 次實(shí)驗(yàn),取其平均值作為最終溶解度。3)改變水浴溫度,待溫度穩(wěn)定后,依次重復(fù)步驟1)與2)進(jìn)行下一個(gè)溫度點(diǎn)晶體溶解度的測定,這樣就能測定異煙肼在同種溶劑,不同溫度條件下的溶解度。 4)改變?nèi)軇┓N類,重復(fù)步驟1)、2)與3),就可以測定異煙肼在不同溶劑與不同溫度下的溶解度。本研究中的異煙肼溶解度采用摩爾分?jǐn)?shù)進(jìn)行計(jì)算,如式(1)所示:

式(1)中:x 是異煙肼的溶解度(摩爾分?jǐn)?shù));m0與M0分別代表異煙肼質(zhì)量與其相對分子質(zhì)量;m1與M1分別代表溶劑質(zhì)量與其相對分子質(zhì)量。

1.5 異煙肼冷卻結(jié)晶實(shí)驗(yàn)

異煙肼冷卻結(jié)晶實(shí)驗(yàn)裝置與溶解度測量裝置基本一致,如圖2 所示,具體實(shí)驗(yàn)步驟如下:1)調(diào)節(jié)水浴控溫儀至50 ℃,將一定量的原料異煙肼與有機(jī)溶劑加入到結(jié)晶器中,進(jìn)行恒定速率300 r/min 攪拌至溶解完全。 2)開啟降溫程序,降溫至終點(diǎn)溫度10 ℃,在終點(diǎn)溫度處養(yǎng)晶30 min。 3)最后進(jìn)行抽濾,將固體產(chǎn)品放于真空干燥箱進(jìn)行干燥,對干燥后的異煙肼產(chǎn)品進(jìn)行形態(tài)學(xué)分析。

2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果

2.1 異煙肼溶解度數(shù)據(jù)

異煙肼在不同溫度、不同溶劑中的溶解度數(shù)據(jù)如表1 與圖3 所示。

圖3 不同溫度、不同溶劑中的實(shí)驗(yàn)溶解度與計(jì)算溶解度(實(shí)線是Apelblat 模型計(jì)算的數(shù)據(jù))Fig.3 Measured and calculated solubility x of isoniazid in different pure solvents at different temperatures (The solid lines are calculated values by using the modified Apelblat model)

表1 顯示,異煙肼在所有溶劑中的溶解度隨溫度升高而增加,當(dāng)溫度低于303 K 時(shí), 異煙肼的溶解度與溶劑關(guān)系符合如下順序:甲醇＞丙酮＞乙醇＞正丙醇＞異丙醇＞異丁醇＞乙酸甲酯＞乙腈＞正丁醇＞乙酸丁酯。 當(dāng)溫度高于303 K 時(shí),異煙肼在異丁醇與乙酸甲酯中的溶解度升高更加明顯,溶解度大小滿足:甲醇＞丙酮＞異丁醇＞乙酸甲酯＞乙醇＞正丙醇＞異丙醇＞正丁醇＞乙酸丁酯＞乙腈。 該結(jié)果表明:異煙肼更容易與強(qiáng)極性的甲醇、丙酮形成氫鍵作用,從而促進(jìn)異煙肼的溶解。 對比文獻(xiàn)[11]中異煙肼在乙醇與甲醇中的溶解度數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn),本研究動(dòng)態(tài)法測定的溶解度在對應(yīng)的溫度下與文獻(xiàn)數(shù)值接近,其中乙醇與甲醇中的數(shù)據(jù)誤差最大僅為6.5%,這說明動(dòng)態(tài)法也可以作為一種測定溶解度的有效方式。為了確保溶解度測量過程中,異煙肼沒有出現(xiàn)多晶型轉(zhuǎn)化現(xiàn)象,在每組測量過程中,都取固體樣品進(jìn)行了XRD 與DSC 分析。 XRD 衍射角度范圍為2°～50°,掃描速率為1 step/s,DSC 的加熱速率為10 K/min,結(jié)果如圖4 與圖5 所示。

圖4 不同溶劑中異煙肼的XRD 圖譜Fig.4 XRD pattern of isoniazid in different solvents

圖5 異煙肼的DSC 曲線Fig.5 DSC curve of isoniazid

從圖4 可以看出,所有溶劑中的異煙肼固相具有相同的XRD 圖譜,所以并沒有多晶型的形成。

圖5 顯示異煙肼的熔點(diǎn)為448 K,該數(shù)據(jù)也與文獻(xiàn)報(bào)道的一致[2]。

表1 異煙肼在有機(jī)溶劑中的溶解度測定及關(guān)聯(lián)(p=0.1 MPa)aTable 1 Experimental and calculated molar fraction solubility x of isoniazid in organic solvents at different temperatures (p=0.1 MPa)a

2.2 異煙肼冷卻結(jié)晶晶習(xí)

基于溶解度數(shù)據(jù),選擇甲醇、丙酮、乙醇、正丙醇作為異煙肼冷卻結(jié)晶時(shí)的溶劑。 結(jié)晶起點(diǎn)溫度為50 ℃,終點(diǎn)溫度為10 ℃。 異煙肼的晶習(xí)照片如圖6 所示。

圖6 異煙肼在不同溶劑冷卻結(jié)晶的晶習(xí)照片F(xiàn)ig.6 Crystal habit photos of isoniazid after cooling crystallization in different solvents

從圖6 中可以看出,異煙肼在3 種醇溶劑中冷卻結(jié)晶時(shí)的晶習(xí)均為長棒狀,而在丙酮中冷卻結(jié)晶時(shí)的晶習(xí)為棱塊狀,這表明不同類試劑對異煙肼的晶習(xí)影響較大。 對比醇溶劑發(fā)現(xiàn),異煙肼的尺寸大小滿足:正丙醇＞甲醇＞乙醇,最大長度達(dá)到600 μm。 照片中還發(fā)現(xiàn),乙醇中的產(chǎn)品沒有發(fā)生聚結(jié)現(xiàn)象,平均尺寸為200 μm,而其它溶劑中產(chǎn)品出現(xiàn)了不同程度的聚結(jié)。綜合考慮,選擇乙醇作為異煙肼的冷卻結(jié)晶優(yōu)化溶劑。

3 數(shù)據(jù)處理與討論

3.1 溶解度數(shù)據(jù)擬合

3.1.1 改進(jìn)的Apelblat 方程

固體溶質(zhì)在有機(jī)溶劑中溶解度與溫度關(guān)系可以用改進(jìn)的Apelblat 方程進(jìn)行擬合,如式(2)所示[20]:

式(2)中:x1是溶解度,T/K 為溫度,A、B、C 為模型參數(shù)。

3.1.2 Wilson 方程

Wilson 方程是一種常用的擬合固體溶質(zhì)在有機(jī)溶劑中溶解度的方程,其方程如式(3) ～式(5)所示[21]:

式(3)～式(5)中:x1是溶解度,R 為常數(shù);T 為溫度,K;V1與V2分別為溶質(zhì)與溶劑摩爾體積;γ1為活度;Δλ12與Δλ21為模型參數(shù)。

3.1.3 NRTL 方程

固體溶質(zhì)在有機(jī)溶劑中的溶解度也可以采用NRTL 方程進(jìn)行擬合,如式(6)～式(8)所示[22]:

式(6)～式(8)中,x1是溶解度;R 為常數(shù);T 為溫度,K;γ1為活度;τ12與τ21為模型參數(shù)。

各方程的擬合精度用平均相對偏差(ARD)來表示,如式(9)所示[23]:

式(9)中:xi是實(shí)驗(yàn)測定的溶解度;是模型擬合計(jì)算溶解度;N 為溶解度數(shù)據(jù)點(diǎn)。

改進(jìn)的Apelblat、Wilson 與NRTL 方程的擬合結(jié)果如表2 所示,其中NRTL 方程中α12取經(jīng)驗(yàn)值0.3。從表2 中可以看出,改進(jìn)的Apelblat 模型擬合得到的ARD 值最小,表明其擬合精度最高,更適用于異煙肼溶解度的擬合。 從ARD 值還可以看出,溶解度數(shù)據(jù)越大,擬合得到ARD 值越小,表明精度越高。

表2 不同模型擬合異煙肼溶解度得到的參數(shù)與誤差Table 2 Parameters and deviation of different models for solubility modeling of isoniazid in pure solvents

3.2 溶解熱力學(xué)計(jì)算

通常溶解可以簡化為4 個(gè)步驟。 首先,固體溶質(zhì)從溫度T 被加熱熔點(diǎn)溫度Tm;然后在Tm進(jìn)行融化;接著從溫度Tm降溫到溫度T;最后在溫度T 下與溶劑混合形成溶液,如式(10)所示[24]:

基于上面假設(shè),溶解熱力學(xué)可以采用式(11)計(jì)算[25]:

式(11)中,M 指溶解熱力學(xué)性質(zhì),包括溶解吉布斯能G、溶解熵S 和溶解焓H;x 為溶解度;ΔheatM 與ΔcoolM 代表加熱與冷卻過程熱力學(xué)性質(zhì);ΔfusM 代表融化過程熱力學(xué)性質(zhì);ΔmixM 代表混合熱力學(xué)性質(zhì)。這些熱力學(xué)性質(zhì)可以采用式(12)～式(15)計(jì)算[26]:

式(12)～(15)中,Cp(s)與Cp(l)代表在一定壓力下,固體溶質(zhì)在固相與液相狀態(tài)下的比熱容,通常Cp(s)與Cp(l)大小接近,所以(ΔheatM+ΔcoolM)近似為0。平衡狀態(tài)下,ΔfusG 也為0,所以式(12) ～式(15)可以簡化為[27]:

混合熱力學(xué)性質(zhì)可以采用式(19)～式(21)表達(dá):

式(19) ～式(20)中,GE、SE與HE是過剩熱力學(xué)性質(zhì),ΔGid、ΔSid與ΔHid是理想熱力學(xué)性質(zhì)[29]:

式(22)～式(23)中,x1與x2為溶液中溶質(zhì)與溶劑的摩爾組成。

通常采用Wilson 方程計(jì)算過剩熱力學(xué)性質(zhì),如式(25)～式(28)所示[29-30]:

計(jì)算得到的溶解熱力學(xué)數(shù)據(jù)(溶解吉布斯能、溶解焓、溶解熵)如表3 所示。

從表3 可以看出,溶解吉布斯能均為負(fù)值,溶解焓與溶解熵均為正值,表明異煙肼在所選溶劑中的溶解過程為吸熱熵增過程。 同時(shí)可以看出,溶解吉布斯能的大小與溶解度存在一定關(guān)聯(lián),如圖7 所示。

表3 計(jì)算的溶解吉布斯能、焓與熵?cái)?shù)值Table 3 Calculated values of ΔdisG, ΔdisH and ΔdisS

圖7 異煙肼在不同溶劑、不同溫度下的溶解吉布斯能Fig.7 Dissolution Gibbs energy of isoniazid vs. temperature in different solvents

從圖7 中可以看出,吉布斯能絕對值越大,其溶解度越大,說明吉布斯能是影響溶解度的關(guān)鍵因素。

4 結(jié)論

1)異煙肼在所選有機(jī)溶劑中的溶解度均隨溫度升高而增加,在相同溫度下,溶解度與溶劑關(guān)系符合如下順序:甲醇＞丙酮＞乙醇＞正丙醇＞異丙醇＞乙酸甲酯＞異丁醇＞正丁醇＞乙腈＞乙酸丁酯。

2)改進(jìn)的Apelblat、Wilson 與NRTL 方程對異煙肼溶解度數(shù)據(jù)有很好的擬合,其中改進(jìn)的Apelblat方程對異煙肼溶解度擬合精度最高。

3)異煙肼在所選有機(jī)溶劑中的溶解過程為吸熱熵增過程,且其溶解度大小由Gibbs 自由能大小決定,Gibbs 自由能絕對值越大,溶解度越大。

4)異煙肼在乙醇中冷卻結(jié)晶晶習(xí)為長棒狀,產(chǎn)品無聚結(jié),平均尺寸為200 μm。