未成年腎病綜合征患者血清甲狀腺激素表達(dá)譜變化研究

胡金喜 朱小麗

[摘要] 目的 分析未成年腎病綜合征（NS）患者血清甲狀腺功能表達(dá)譜的變化情況。 方法 收集2012年7月～2019年7月在我院就診的小于18周歲NS患者55例臨床及實(shí)驗(yàn)室信息，其中首次發(fā)病患者28例，復(fù)發(fā)患者27例，以59例健康體檢未成年人作為健康對(duì)照組。分析NS患者及健康對(duì)照者甲狀腺功能表達(dá)譜的差異，用相關(guān)性分析分析甲狀腺功能表達(dá)與各個(gè)指標(biāo)的相關(guān)性。 結(jié)果 首次發(fā)病NS患者血清FT3、TT3、TT4、rT3、TGAb、TPO水平顯著低于健康對(duì)照組，血清TSH水平顯著高于健康對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;復(fù)發(fā)NS患者血清FT3、TT3、TT4、TGAb、TPO水平顯著低于健康對(duì)照組，血清TSH水平顯著高于健康對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。首次發(fā)病NS患者與復(fù)發(fā)NS患者各指標(biāo)之間均無(wú)差異（均P>0.05）。首次發(fā)病NS患者中TT3與ALB（r=0.744，P<0.001）、PA（r=0.658，P<0.001）呈強(qiáng)正相關(guān)，TT3與Scr（r=-0.678，P<0.001）呈強(qiáng)負(fù)相關(guān)。TT4與ALB（r=0.604，P<0.001）、PA（r=0.646，P<0.001）呈強(qiáng)正相關(guān)。復(fù)發(fā)NS患者中，TT3與APOA1（r=0.648，P<0.001）呈強(qiáng)正相關(guān)。結(jié)論 未成年NS患者存在甲狀腺激素水平低下的情況，但首次發(fā)病和復(fù)發(fā)NS患者甲狀腺激素水平與血清蛋白及腎功能指標(biāo)相關(guān)性有差異。

[關(guān)鍵詞] 未成年人;腎病綜合征;甲狀腺激素;表達(dá)譜

[中圖分類號(hào)] R726.9 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1673-9701（2020）18-0009-06

A study of the changes in serum thyroid hormone expression spectrum in juvenile patients with nephrotic syndrome

HU Jinxi1 ? ZHU Xiaoli2

1.Department of Tumor Surgery， Taizhou Hospital of Zhejiang Province， Taizhou ? 317000， China; 2.Department of Clinical Laboratory， Taizhou Hospital of Zhejiang Province， Taizhou ? 317000， China

[Abstract] Objective To investigate the changes in serum thyroid hormone expression spectrum in juvenile patients with nephrotic syndrome（NS）. Methods The clinical and laboratory information of fifty-five NS patients younger than 18 years old admitted to our hospital from July 2012 to July 2019 were collected， including twenty-eight patients with first onset and twenty-seven patients with relapse. Fifty-nine healthy juveniles were taken as the healthy control group， and correlation analysis was used to analyze the correlation between a thyroid function expression and various indexes. Results The levels of serum FT3， TT3， TT4， rT3， TGAb and TPO in patients with first onset NS were significantly lower than those in healthy control group， and the levels of serum TSH were significantly higher than those in healthy control group， with statistical significance（P<0.05）. The levels of serum FT3， TT3， TT4， TGAb and TPO in patients with relapsed NS were significantly lower than those in healthy control group， and the levels of serum TSH were significantly higher than those in healthy control group， with statistical significance（P<0.05）. There was no difference between patients with first onset NS and relapsed NS（all P>0.05）. TT3 was strongly positively correlated with ALB（r=0.744， P<0.001）， PA（r=0.658， P<0.001） and TT3 was strongly negatively correlated with Scr（r=-0.678， P<0.001） in patients with first onset NS. TT4 was strongly positively correlated with ALB（r=0.604， P<0.001） and PA（r=0.646， P<0.001）. In patients with relapsed NS， TT3 was strongly positively correlated with APOA1（r=0.648， P<0.001）. Conclusion Low thyroid hormone levels exist in juvenile patients with NS， but the correlation between thyroid hormone levels and serum protein and renal function indexes is different between patients with first onset and relapse NS.

[Key words] Juveniles; Nephrotic syndrome; Thyroid hormone; Expression spectrum

腎臟和甲狀腺激素之間的相互作用是維持腎臟和甲狀腺這兩個(gè)重要器官正常功能的重要因素，一方面，甲狀腺激素在腎臟結(jié)構(gòu)的早期發(fā)育中起著重要的作用，且在調(diào)節(jié)腎小球和腎小管功能以及水和電解質(zhì)的平衡中起著重要的作用，另一方面，腎臟在甲狀腺激素的新陳代謝和消除中起重要作用[1]。因此，任何一個(gè)器官功能上的缺陷均將對(duì)這兩個(gè)系統(tǒng)產(chǎn)生影響。腎病綜合征（Nephrotic syndrome，NS）是兒童常見(jiàn)的腎臟疾病[2]，尿蛋白排泄過(guò)多是其主要的特征之一[3]。蛋白尿的原因是腎小球毛細(xì)血管壁通透性增加及近端小管上皮細(xì)胞的再吸收受損。雖然NS引起的蛋白尿?yàn)檫x擇性，白蛋白構(gòu)成了蛋白質(zhì)排泄的主要部分，但許多其他重要的球蛋白、激素和激素結(jié)合蛋白也大量排泄，影響甲狀腺功能。

研究顯示，雖然在早期階段被排泄的甲狀腺激素可通過(guò)促甲狀腺激素（TSH）調(diào)節(jié)至正常水平，大多數(shù)患者可以通過(guò)這些改變維持臨床甲狀腺功能正常，但甲狀腺儲(chǔ)備低的患者可以發(fā)展為明顯的甲狀腺功能減退[4]。已有成年人NS合并甲狀腺功能減退的報(bào)道[1，5]，但是未成年人首次發(fā)病和復(fù)發(fā)NS甲狀腺激素表達(dá)譜的變化特征和臨床意義還需進(jìn)一步探討。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象

選取2012年7月1日～2019年7月1日在我院就診的55例病初臨床診斷為原發(fā)性NS且年齡<18歲的未成年人，其中首次發(fā)病患者28例，平均年齡（14.7±4.4）歲，男25例，女3 例;復(fù)發(fā)27例，平均年齡（15.4±3.8）歲，男21例，女6例。以59名健康體檢兒童為對(duì)照組，平均年齡（14.8±3.4）歲，男52例，女7例。兒童NS診斷及復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)腎臟病學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6-7]。排除繼發(fā)性NS和病初疑診的遺傳性NS。本研究獲我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

收集NS組及對(duì)照組患者來(lái)院初診時(shí)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)，包括游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、總?cè)饧谞钕僭彼幔═T3）、游離甲狀腺素（FT4）、總甲狀腺素（TT4）、促甲狀腺激素（TSH）、反總?cè)饧谞钕僭彼幔╮T3）、抗甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）、抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（TPO）、總蛋白（TP）、白蛋白（ALB）、前白蛋白（PA）、血清肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）、尿酸（UA）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、載脂蛋白A（APOA1）及載脂蛋白B（APOB）等項(xiàng)目的檢測(cè)結(jié)果，建立數(shù)據(jù)庫(kù)，以待分析。血清FT3、TT3、FT4、TT4、TSH由貝克曼庫(kù)爾特UniCel DxI 800免疫分析儀及其配套試劑完成。血清TGAb、TPO由美國(guó)雅培i4000化學(xué)發(fā)光分析儀及其配套試劑完成。血清rT3由新產(chǎn)業(yè)全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀MAGLUMI 4000及其配套試劑檢測(cè)完成。TP、ALB、PA、Scr、BUN、UA、TC、TG、HDL-C、LDL-C、APOA1、APOB水平由全自動(dòng)生化分析儀美國(guó)雅培C16000及其配套試劑檢測(cè)完成。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，用雙變量相關(guān)性分析實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的相關(guān)性。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

見(jiàn)表1。與對(duì)照組相比，總NS患者TSH、Scr、BUN、UA、TC、TG、HDL-C、LDL-C、APOA1、APOB顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均<0.05），F(xiàn)T3、TT3、TT4、rT3、TGAb、TPO、TP、ALB、PA顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均<0.05）。與對(duì)照組相比，首次發(fā)病NS患者TSH、Scr、UA、TC、TG、HDL-C、LDL-C、APOA1、APOB顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均<0.05），F(xiàn)T3、TT3、TT4、rT3、TGAb、TPO、TP、ALB、PA顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均<0.05）。與對(duì)照組相比，復(fù)發(fā)NS患者TSH、BUN、UA、TC、TG、HDL-C、LDL-C、APOA1、APOB顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均<0.05），F(xiàn)T3、TT3、TT4、TGAb、TPO、TP、ALB、PA顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均<0.05）。首次發(fā)病NS患者與復(fù)發(fā)NS患者各個(gè)指標(biāo)之間均無(wú)差異（P均>0.05）。

2.2 首次發(fā)病及復(fù)發(fā)NS患者甲狀腺激素與各個(gè)實(shí)驗(yàn)指標(biāo)相關(guān)性分析

見(jiàn)表2。首次發(fā)病患者中TT3與ALB（r=0.744，P<0.001）、PA（r=0.658，P<0.001）呈強(qiáng)正相關(guān)，其線性散點(diǎn)圖見(jiàn)圖1A、1B，TT3與Scr（r=-0.678，P<0.001）呈強(qiáng)負(fù)相關(guān)，其線性散點(diǎn)圖見(jiàn)圖1C。TT4與ALB（r=0.604，P<0.001）、PA（r=0.646，P<0.001）呈強(qiáng)正相關(guān)，其線性散點(diǎn)圖見(jiàn)圖1D、1E。見(jiàn)表3。復(fù)發(fā)NS患者中TT3與APOA1（r=0.648，P<0.001）呈強(qiáng)正相關(guān)，其線性散點(diǎn)圖見(jiàn)圖2。

3 討論

腎病綜合征（NS）是兒童常見(jiàn)的腎臟疾病[2]，其臨床表現(xiàn)為嚴(yán)重蛋白尿、水腫、低蛋白血癥、低膽固醇血癥、腎臟腎小球基底膜的結(jié)構(gòu)和形態(tài)學(xué)改變[3]。關(guān)于成人NS患者甲狀腺激素的變化已有報(bào)道[1，5]，研究顯示成年人NS患者病情隨白蛋白下降程度加重，血清FT3、FT4呈下降趨勢(shì)，血清FT3、FT4水平與白蛋白下降程度密切相關(guān)[8]。Ito S等[9]報(bào)道未成年人尿中蛋白排泄量與尿TT3、TT4、FT3、FT4、TBG水平呈正相關(guān)，與血清TT3、TT4、FT3、FT4、TBG水平呈負(fù)相關(guān)。也有研究報(bào)道血清白蛋白與血清TSH呈負(fù)相關(guān)[10]。本研究中首次發(fā)病未成年NS患者血清FT3、TT3、TT4、rT3、TGAb、TPO水平顯著低于健康對(duì)照組，復(fù)發(fā)NS患者血清FT3、TT3、TT4、TGAb、TPO水平顯著低于健康對(duì)照組，首發(fā)和復(fù)發(fā)NS患者血清TSH水平均顯著高于健康對(duì)照組。首次發(fā)病患者中TT3與ALB、PA呈強(qiáng)正相關(guān)，TT3與Scr呈強(qiáng)負(fù)相關(guān)。TT4與ALB、PA呈強(qiáng)正相關(guān)。復(fù)發(fā)NS患者中，TT3與APOA1呈強(qiáng)正相關(guān)。引起這一現(xiàn)象的原因是T4和T3在血液循環(huán)中以與蛋白質(zhì)結(jié)合的方式存在，與T4和T3結(jié)合的主要蛋白質(zhì)為T(mén)BG、甲狀腺結(jié)合前白蛋白（TBGA）和白蛋白[11]。由于NS引起的尿蛋白過(guò)度丟失會(huì)導(dǎo)致TBG、TBGA和白蛋白[11]的丟失，大量的甲狀腺素也隨著蛋白一起丟失，由于血中甲狀腺激素的改變，對(duì)TSH分泌起反饋性調(diào)節(jié)作用，刺激垂體分泌TSH來(lái)促使甲狀腺分泌甲狀腺素。有研究顯示腎病期尿蛋白/肌酐比值與血清TT3、TT4、FT4水平呈顯著正相關(guān)，血清白蛋白與血清T3水平呈顯著正相關(guān)，這些顯著相關(guān)均在緩解后消失，提示甲狀腺與腎臟功能存在相互依賴和影響的作用[12]。因此，任何一個(gè)器官功能上的缺陷均會(huì)對(duì)這兩個(gè)系統(tǒng)產(chǎn)生影響[13]。本研究中首發(fā)和復(fù)發(fā)NS患者之間甲狀腺表達(dá)譜變化沒(méi)有差異，前人的研究顯示尿蛋白的丟失、甲狀腺激素和甲狀腺素結(jié)合球蛋白的尿排泄增加等是原發(fā)和繼發(fā)NS患者疾病的共同特征[5]，推測(cè)這種現(xiàn)象也存在于首發(fā)和復(fù)發(fā)NS患者中，說(shuō)明甲狀腺激素不適合作為鑒別首發(fā)和復(fù)發(fā)NS的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。

本研究還發(fā)現(xiàn)2例NS伴發(fā)甲狀腺功能減退的患者，李家亮等[14]研究發(fā)現(xiàn)原發(fā)性甲減患者常伴BUN、Cr、UA、尿蛋白陽(yáng)性率升高，肌酐清除率（CCr）下降;血清TSH、FT4與腎功能無(wú)明顯相關(guān)性，而CCr水平下降與FT3密切相關(guān)[14]。亦有報(bào)道NS同時(shí)并發(fā)甲減病例，即NS與原發(fā)性甲減的臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查異常同時(shí)存在，兩種疾病的診斷依據(jù)充分[15]。其相關(guān)機(jī)制為循環(huán)性甲狀腺素只有0.02%～0.3%以游離形式存在，大多數(shù)與三種蛋白結(jié)合，TBG的結(jié)合比例最高，前白蛋白和白蛋白也參與其中[16]。由于NS引起的尿蛋白過(guò)度丟失會(huì)導(dǎo)致白蛋白和TBG通過(guò)尿液丟失，并可能影響甲狀腺功能。其還會(huì)損害腎小管，減少低分子量蛋白質(zhì)的再吸收，包括游離甲狀腺激素。由于腎臟對(duì)甲狀腺激素的重要作用，所有腎病相關(guān)蛋白尿患者均有發(fā)生臨床和亞臨床甲狀腺功能減退的風(fēng)險(xiǎn)[17-18]。甲狀腺功能的改變受多種復(fù)雜因素的影響，如循環(huán)甲狀腺激素濃度的降低、與載體蛋白親和力的改變、組織甲狀腺激素含量的降低、甲狀腺內(nèi)碘儲(chǔ)備的增加等。持續(xù)甲狀腺功能亢進(jìn)或甲狀腺功能減退可導(dǎo)致腎小管功能或腎臟參數(shù)的改變，如腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）、尿比重以及尿蛋白/肌酐（Cr）比值[19-20]。由于一些重疊特征的疾病，如面部浮腫、體重增加和疲勞，甲狀腺功能減退很容易被誤診。如果不加以治療，甲狀腺功能減退可進(jìn)一步損害腎功能。因此，建議甲狀腺激素作為未成年人腎臟疾病篩查和確診的必要檢測(cè)項(xiàng)目。

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（收稿日期：2020-03-17）