化放療模式下早期彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤縮小放療野對(duì)生存預(yù)后的影響

鄧 俊 袁 媛 羅 璇 譚惜顏 于恩浩 劉 科 吳 崢 周菊梅 朱蘇雨

2018年全球約有509 590人診斷為非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin′s Lymphoma，NHL)，預(yù)計(jì)死亡人數(shù)為248 724人[1]。彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(Diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)是最常見、并高度異質(zhì)性和侵襲性的NHL，約占NHL的23.1%[2]。1980年以來化療聯(lián)合受累野放療(IFRT)被認(rèn)為是早期侵襲性NHL的推薦治療方案[3-4]。18F-FDG PET/CT被推薦作為淋巴瘤靶區(qū)勾畫、療效評(píng)估、臨床分期、預(yù)后判斷的最佳功能影像[5-7]，伴隨精準(zhǔn)放療理念的進(jìn)步，放射治療仍被推薦用于治療早期侵襲性NHL(DLBCL)、大腫塊HL(高危因素)、低度惡性、惰性、早期且部分對(duì)化療抗拒的淋巴瘤。然而，對(duì)于一線免疫化療后(CT和/或PET/CT)療效評(píng)估達(dá)CR的無高危因素的早期患者，給予進(jìn)一步化療后鞏固放療是否必要仍有很多爭議[8]。其主要爭論熱點(diǎn)集中在鞏固放療后的生存獲益與產(chǎn)生的毒副反應(yīng)之間的利弊權(quán)衡。在目前IFRT與ISRT觀念轉(zhuǎn)型期，放療醫(yī)師在臨床實(shí)際靶區(qū)勾畫中，受制于客觀條件及臨床經(jīng)驗(yàn)等因素限制，具體CTV外擴(kuò)范圍的大小仍存在較大差異[9]。因此，在缺乏高級(jí)別證據(jù)及權(quán)威參考文獻(xiàn)指導(dǎo)的情況下探討如何設(shè)置放療照射野范圍并提出真實(shí)世界臨床實(shí)踐中具體的靶區(qū)勾畫建議是有必要的。

1 資料和方法

1.1 病例選擇及一般臨床資料

回顧性分析我院2011年1月1日—2015年12月30日淋巴瘤數(shù)據(jù)庫，排除單純放療、無放療計(jì)劃圖或單純化療，非CR/PR，以及無PET/CT病例，共入組57例。平均完成6周期化療；CR/PR(39/18)；其中Ⅰ期20例(35.1%)，Ⅱ期37例(64.9%)，年齡23～73歲，男性27例(47.4%)，女性30例(52.6%)。

1.2 靶區(qū)CTV上、下界邊徑測量

3DCRT/IMRT計(jì)劃邊界數(shù)值測量：由有經(jīng)驗(yàn)的放療科醫(yī)師逐層勾畫并確認(rèn)GTV/GTVpet，標(biāo)記GTV最高點(diǎn)及最低點(diǎn)，利用計(jì)劃系統(tǒng)在Y軸方向上測量冠狀位、矢狀位GTV最高點(diǎn)至CTV最高點(diǎn)、GTV最低點(diǎn)至CTV最低點(diǎn)的垂直距離，經(jīng)冠狀位數(shù)據(jù)驗(yàn)證，最終以矢狀位測量值為CTV靶區(qū)上、下界數(shù)值分析。

2D計(jì)劃邊界數(shù)值測量：由有經(jīng)驗(yàn)放療科醫(yī)師在PET或CT指導(dǎo)下逐層確認(rèn)GTV/GTVpet，尋找明確的骨性標(biāo)志，在治療前影像上，測量骨性標(biāo)志至腫瘤最高、最低點(diǎn)之間的垂直距離及在計(jì)劃系統(tǒng)上測量骨性標(biāo)志至靶區(qū)最高點(diǎn)、最低點(diǎn)之間的垂直距離，等比例標(biāo)尺換算后兩者相減得到靶區(qū)上、下界數(shù)值。

1.3 分組

本研究通過ROC曲線計(jì)算得出CTV上界的Cutoff值為4.74 cm，下界Cutoff值為8.5 cm。上界分組為：CTV≤4.74 cm(28例，49%)，CTV>4.74 cm(29例，51%)。下界分組為：CTV≤8.5 cm(37例，65%)，CTV>8.5 cm(20例，35%)。單獨(dú)選取CR或PR患者以靶區(qū)大小進(jìn)一步做亞組分析。

1.4 放療

放療技術(shù)有二維放療(2D)12例(21.1%)，三維適形放療(3DCRT)10例(17.5%)，調(diào)強(qiáng)適形放療(IMRT)35例(61.4%)。不同照射野范圍分別有IFRT、ISRT及INRT≤5 cm等。靶區(qū)計(jì)劃系統(tǒng)包括17例Pinnaco，14例Oncentra，4例CMS，6例Monaco，16例2D計(jì)劃；3D/IMRT計(jì)劃以CTV 95%等劑量線為處方劑量，2D計(jì)劃以等中心劑量點(diǎn)劑量計(jì)算，中位處方劑量：37.8 Gy(26～60 Gy，1.8～2.47 Gy/f，5 f/w)。

1.5 隨訪

末次隨訪時(shí)間為2017年9月30日，總失訪率7%，中位隨訪時(shí)間31.1個(gè)月(9.36～74.22個(gè)月)。主要終點(diǎn)目標(biāo)：無進(jìn)展生存期(PFS)，總生存期(OS)，次要終點(diǎn)目標(biāo)：無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存期(DMFS)，毒副反應(yīng)，復(fù)發(fā)模式。野內(nèi)復(fù)發(fā)定義為：復(fù)發(fā)于放療照射野內(nèi)；遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)定義為：復(fù)發(fā)超出照射野邊界5 cm之外；邊境復(fù)發(fā)定義為復(fù)發(fā)于前兩者之間的照射野[10]。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，GraphPad 6繪制生存曲線。不同靶區(qū)分組間臨床病理參數(shù)的比較采用卡方檢驗(yàn)、連續(xù)性校正卡方檢驗(yàn)和Fisher精確檢驗(yàn)。通過Kaplan-Meier法計(jì)算OS，PFS及DMFS，并使用Log-rank檢驗(yàn)以及多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析生存資料，P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 靶區(qū)上下界與臨床病理參數(shù)的關(guān)系

DLBCL患者放療模式與靶區(qū)下界有關(guān)(P<0.05)；化療后CR/PR狀態(tài)與靶區(qū)上界有關(guān)(P=0.029)(表1)。

2.2 單因素生存分析結(jié)果

中位隨訪時(shí)間31.1個(gè)月，57例患者的2年、3年和5年總生存率、無進(jìn)展生存率和無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率分別為：92.8%、87.3%、89.1%；90.1%、84.8%、86.6%；85.1%、74.8%、81.1%，上界分組的5年總生存率為：96.3%vs. 77.1%(P=0.135)，5年無進(jìn)展生存率為96.3%vs. 59.5%(P=0.013)，5年無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率為96.3%vs. 69.3%(P=0.038)(表2)。

表2 臨床病理參數(shù)與總生存率、無進(jìn)展生存率和無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率的關(guān)系

2.3 多因素預(yù)后生存分析

將單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入多因素Cox回歸分析，結(jié)果顯示靶區(qū)上界≤4.74 cm(P=0.039)為PFS的獨(dú)立保護(hù)因素。LDH升高(P=0.028)是OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；IPI評(píng)分<2(P=0.025)是DMFS的獨(dú)立保護(hù)因素(表3)。

表3 57例患者多因素預(yù)后分析

2.4 放療野大小分組的生存預(yù)后分析

靶區(qū)上界CTV≤4.74 cm組較CTV>4.74 cm組具有更好的PFS(P=0.013)、DMFS(P=0.038)，而OS(P=0.135)則無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，靶區(qū)下界分組CTV≤8.5 cm與CTV>8.5 cm在OS(P=0.159)，PFS(P=0.362)，DMFS(P=0.938)上差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(圖1)。

圖1 57例患者放射野大小與OS，PFS，DMFS的生存曲線Figure 1 The survival curves of OS，PFS and DMFS with the targeted area of in 57 patientsNote：The curves of OS(A)，PFS(B)and DMFS(C)with CTV≤4.74 cm and CTV>4.74 cm in the upper limit group；The curves of OS(D)，PFS(E)and DMFS(F)with CTV≤8.5 cm and CTV>8.5 cm in the lower limit group.

2.5 CR/PR狀態(tài)與靶區(qū)分組的亞組分析

在CR組中，靶區(qū)上界CTV≤4.74組的無進(jìn)展生存率(95.5%vs. 59.7%，P=0.023)、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率(95.5%vs. 59.7%，P=0.023)明顯高于CTV>4.74組(表4)。

表4 CR/PR患者放療野大小與總生存率、無進(jìn)展生存率和無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率的關(guān)系

2.6 復(fù)發(fā)模式與毒副反應(yīng)

共10例復(fù)發(fā)(局部野內(nèi)復(fù)發(fā)2例，遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)8例)；死亡6例(心衰死亡1例，腫瘤復(fù)發(fā)死亡5例)；近期毒副反應(yīng)主要為：(1)骨髓抑制；(2)口腔黏膜反應(yīng)；遠(yuǎn)期毒副反應(yīng)主要為：(1)放射性口腔黏膜炎；(2)吞咽困難或張口受限；(3)放射性肺纖維化；(4)口干；(5)視力下降?！?級(jí)的毒副反應(yīng)均發(fā)生在靶區(qū)上界分組中的CTV>4.74 cm組(P=0.026)(表5)。

表5 放療相關(guān)遠(yuǎn)期毒副反應(yīng)與靶區(qū)分組間關(guān)系

3 討論

Shahidi等[11]通過隨訪早期霍奇金淋巴瘤患者5年復(fù)發(fā)情況發(fā)現(xiàn)40%的復(fù)發(fā)人群中，83%的患者復(fù)發(fā)部位為最初受累的淋巴結(jié)。進(jìn)而Girinsky等[12]提出INRT的概念，即理想狀態(tài)下放射治療野可僅包括化療前經(jīng)高質(zhì)量功能影像確認(rèn)受累的淋巴結(jié)，對(duì)于周圍可能存在亞臨床病灶的高危淋巴引流區(qū)的安全性保證完全寄托于化療療效控制。ISRT的CTV大小邊界仍游離于IFRT與INRT之間[13]，不同放療中心靶區(qū)勾畫無法形成統(tǒng)一共識(shí)，因此ISRT放療野存在爭議。靶區(qū)設(shè)置的不確定性導(dǎo)致既往關(guān)于NHL、HL、FL多種類型淋巴瘤的縮野研究僅局限在靶區(qū)(例如：EFvs. IF和IFvs. IN或IFvs. IS)間概念對(duì)比研究，并無確切的CTV外擴(kuò)大小的對(duì)比。文獻(xiàn)定義IFRT為CTV外擴(kuò)≤10 cm[14-15]、INRT≤5 cm[10]，ISRT外擴(kuò)暫無統(tǒng)一定論。

本研究在靶區(qū)大小分組與臨床病理參數(shù)的相互關(guān)系分析中，除放療模式與靶區(qū)下界(CTV≤8.5 cm，CTV>8.5 cm)(P<0.001)、末次化療后CR或PR狀態(tài)與靶區(qū)上界分組(P=0.029)的關(guān)系有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外，其余無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表1)。且CR亞組分析中，針對(duì)這部分優(yōu)勢人群，適當(dāng)縮小靶區(qū)上界大小，5年的無復(fù)發(fā)生存率會(huì)有一定獲益(P=0.023)(表4)?？梢娔┐位熀蠼?jīng)PET/CT療效評(píng)估為CR/PR的病例，對(duì)放療科醫(yī)生的靶區(qū)勾畫有一定的指導(dǎo)性作用，首先是腫瘤的良好退縮，一定程度上減輕腫瘤負(fù)荷，同時(shí)因個(gè)體差異可能為化放療敏感優(yōu)選人群，在化療的良好生存保障前提下，在鞏固放療靶區(qū)勾畫時(shí)更有條件縮小靶區(qū)范圍，減少因危及器官限量而影響GTV處方劑量。再加上PET/CT功能影像對(duì)靶區(qū)勾畫的指導(dǎo)，保證計(jì)劃的適形性，周圍組織毒副反應(yīng)也會(huì)進(jìn)一步降低，進(jìn)一步驗(yàn)證了基于18F-FDG PET成像計(jì)劃的靶體積減少是可行的精準(zhǔn)放療理念，尤其化療達(dá)CR后給予鞏固放療適當(dāng)縮小放療靶區(qū)大小更可靠。

既往多個(gè)研究曾對(duì)不同類型淋巴瘤照射野進(jìn)行對(duì)比研究，2008年Campbell等[10]對(duì)325例早期HL淋巴瘤三種不同照射野范圍進(jìn)行對(duì)比研究：EFRT、IFRT、INRT≤5 cm三組的OS差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即針對(duì)早期HL，放療照射野縮小至INRT≤5 cm是可行的。2010年Campbell等[10]再次對(duì)早期濾泡淋巴瘤(FL)不同照射野范圍(IFRTvs. INRT≤5 cm)進(jìn)行分析研究認(rèn)為縮小照射野至INRT≤5 cm并未影響復(fù)發(fā)率及遠(yuǎn)期生存率；2012年Campell[16]，2013年Verhappen等[17]的研究結(jié)果同樣證實(shí)縮小照射野患者的OS、PFS等均無明顯變化，局控率也基本相同，但可減輕放療相關(guān)2級(jí)及以上毒副反應(yīng)。

綜上，針對(duì)不同類型淋巴瘤，既往多數(shù)有關(guān)放療野的研究結(jié)論優(yōu)勢均體現(xiàn)在復(fù)發(fā)模式及毒副反應(yīng)上，總體生存差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，本研究在以化療療效CR/PR為保障的綜合治療模式下，對(duì)比靶區(qū)上下界對(duì)早期DLBCL患者生存預(yù)后的影響，結(jié)論顯示：CTV上界≤4.74 cm組較CTV>4.74 cm組有更好的DMFS(P=0.038)和PFS(P=0.013)，OS(P=0.135)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，多因素分析也支持靶區(qū)上界分組(CTV≤4.74 cm、CTV>4.74 cm)為PFS的獨(dú)立預(yù)后因素，這與上述NHL研究結(jié)論相似，即縮小照射野在PFS和OS上仍可得到長期生存獲益[16-17]。盡管目前縮小照射野治療早期DLBCL仍然缺乏大樣本隨機(jī)對(duì)照研究的證據(jù)，但已有多個(gè)證據(jù)支持縮小照射野后不影響遠(yuǎn)期生存，且可減少危及器官照射所致的放療遠(yuǎn)期/近期毒副反應(yīng)及放療所誘發(fā)的第二原發(fā)癌的發(fā)生[16，18]。

本研究的復(fù)發(fā)模式為：6例發(fā)生遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)，2例野內(nèi)復(fù)發(fā)，無邊境復(fù)發(fā)，8例發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中7例發(fā)生于CTV上界>4.74 cm組(P=0.064)，局部復(fù)發(fā)的2例均發(fā)生在CTV>4.74 cm組(P=0.491)，這與Campbell等[10]的復(fù)發(fā)模式研究中結(jié)論基本一致。本研究結(jié)論中，在毒副反應(yīng)發(fā)生類別分析上，雖各毒副反應(yīng)類型間、近期毒副反應(yīng)與靶區(qū)大小分組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但≥3級(jí)遠(yuǎn)期放療相關(guān)反應(yīng)在靶區(qū)上界CTV<4.74 cm組發(fā)生率顯著降低(P=0.010)，同樣在Verhappen等[17]的研究中也進(jìn)一步證實(shí)了這一點(diǎn)，可見化放療綜合治療模式下，對(duì)于CR/PR患者縮小靶區(qū)照射野范圍是切實(shí)可行的，并未增加總體遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)生存率，反而可在減輕>2級(jí)遠(yuǎn)期毒副反應(yīng)上看到優(yōu)勢。

綜上所述，本研究顯示，對(duì)于化療后療效評(píng)估為CR或PR的早期DLBCL患者，在保證長期生存獲益的同時(shí)，適當(dāng)?shù)販p小放療靶區(qū)域可減少遠(yuǎn)期放療副反應(yīng)發(fā)生率，且不增加局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。但本研究是一項(xiàng)回顧性研究，且病例數(shù)較少，可能會(huì)產(chǎn)生一些偏差，因此，未來需要更多大型的前瞻性研究來證實(shí)這一結(jié)論。