東當(dāng)歸化學(xué)成分及其藥理活性的研究進(jìn)展

朱芳瑩， 胡亞雯,2， 姜哲,2， 李雪征,2*

( 1.延邊大學(xué) 藥學(xué)院，吉林 延吉 133002； 2.延邊大學(xué)附屬醫(yī)院 靜脈用藥調(diào)配中心， 吉林 延吉 133000 )

東當(dāng)歸(A.acutilobaKitagawa)[1]與中藥當(dāng)歸(A.sinensisDiels)同為傘形科(Umbelliferae)、當(dāng)歸屬(Angelica)的多年生草本植物.東當(dāng)歸于20世紀(jì)70年代由日本引種至吉林省延邊朝鮮族自治州，目前在延吉、和龍、琿春、龍井、圖們等地多有種植，另外在四川一些地區(qū)也有種植(1991年由延邊朝鮮族自治州引入).研究表明，東當(dāng)歸中包含多種成分，且這些成分具有廣泛的藥理作用.目前，東當(dāng)歸常用于治療月經(jīng)不調(diào)、痛經(jīng)、血虛閉經(jīng)、腹痛、便秘等疾病[2].為進(jìn)一步開發(fā)東當(dāng)歸的藥用價(jià)值，本文對(duì)東當(dāng)歸的化學(xué)成分及藥理活性的相關(guān)研究進(jìn)行綜述.

1 東當(dāng)歸的化學(xué)成分

1.1 揮發(fā)油類

2002年，杜蕾蕾等[2]利用水蒸氣蒸餾法提取了東當(dāng)歸粗粉中的揮發(fā)油成分，并通過氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用(gas chromatography-mass spectrometry, GC -MS)法在揮發(fā)油中鑒定出47種化合物，這些化合物占揮發(fā)油總量的99.02%.2007年，孫仁文等[3]利用超臨界二氧化碳萃取技術(shù)萃取了東當(dāng)歸中的揮發(fā)油成分(得油率為0.9%)，并利用GC -MS法在揮發(fā)油中鑒定出41種化合物.2008年，孫仁文[4]利用硅膠柱層析法從東當(dāng)歸的揮發(fā)油中分離得到十三酸十三酯(tridecyl tridecanoate)(1)、三十四烷醇(tetratriacontyl alcohol)(2)、二十二烷醇(docosanol)(3)、十六碳烯酸(gaidic acid)(4)和二十三烷烯酸(tricos -9-enoic acid)(5).

研究[2,5-7]表明，在東當(dāng)歸的揮發(fā)油中苯酞類物質(zhì)的含量較高.其中藁本內(nèi)酯(ligustilide)(6)的含量最高，約占22.8%；其次為丁烯基酞內(nèi)酯(butylidene phthalide)(7)，約占19.5%.化合物6的化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，易發(fā)生異構(gòu)化反應(yīng)，常以Z-藁本內(nèi)酯((Z)-ligustilide)(8)和E-藁本內(nèi)酯((E)-ligustilide)(9) 2種異構(gòu)體形式存在[8]，且化合物8的含量高于化合物9[9].2015年，王曉曉[10]利用高效液相色譜法(HPLC)在東當(dāng)歸中鑒定出4種苯酞類物質(zhì)，分別為化合物8、洋川芎內(nèi)酯I (senkyunolide I)(10)、洋川芎內(nèi)酯H (senkyunolide H)(11)、歐當(dāng)歸內(nèi)酯A (levistilide A)(12).東當(dāng)歸因產(chǎn)地、氣候、土壤及栽培條件等不同，其揮發(fā)成分含量也會(huì)不同.如K.Akira等[11]利用HPLC法分析了不同等級(jí)(優(yōu)等、中等和低等)東當(dāng)歸(共28份樣品，取自日本奈良、北海道、兵庫、新潟和中國四川)的甲醇提取物，發(fā)現(xiàn)不同級(jí)別的東當(dāng)歸中化合物8的含量存在較大差異.化合物1—12的結(jié)構(gòu)見圖1.

1.2 多糖類

多糖廣泛存在于當(dāng)歸屬植物中.2016年，楊博文等[12]研究表明，東當(dāng)歸中的多糖平均含量為126.8 mg/g，且不同產(chǎn)地的東當(dāng)歸其多糖含量存在差異.H.Yamada等從東當(dāng)歸中提取得到了AR-阿拉伯半乳聚糖(阿拉伯糖與半乳糖的摩爾比為1.2∶1.0，且含有微量半乳糖醛酸)[13]、多糖AGIIb-1(阿拉伯糖、半乳糖、鼠李糖、半乳糖醛酸、葡萄糖醛酸的摩爾比為(1.8～2.2)∶1.0∶(0.2～0.3)∶(0.2～0.4)∶0.1)[14]、多糖AR-4E-2(阿拉伯糖、半乳糖、鼠李糖的摩爾比為3.3∶1.0∶0.7)[15].H.Kiyohara等[16]從東當(dāng)歸的根中分離出果膠多糖AR -2IIa、AR -2IIb、AR -2IIc和AR -2IId，且發(fā)現(xiàn)它們均包含半乳糖和鼠李糖.

1.3 苯丙素類

東當(dāng)歸中的苯丙素類物質(zhì)主要包括苯丙酸類和香豆素類.姚洪娟等[5]對(duì)東當(dāng)歸的指紋圖譜進(jìn)行研究表明，綠原酸(chlorogenic acid)(13)在東當(dāng)歸中的含量較高.王曉曉利用HPLC法測定了東當(dāng)歸中阿魏酸(ferulic acid)(14)的含量，為0.14 mg/g[10].N.Shinjyo等[17]的研究表明，堿水解提取法是提取東當(dāng)歸中化合物14的有效方法.苯丙酸類的藥理活性較好，其在東當(dāng)歸中的種類和含量值得進(jìn)一步考察.化合物13和化合物14的結(jié)構(gòu)見圖2.

東當(dāng)歸中含有簡單香豆素和吡喃香豆素.其中簡單香豆素包括東莨菪素(15)和傘形花內(nèi)酯(16)[18]，吡喃香豆素包括紫花前胡醇當(dāng)歸酸酯(acutilobin)(17)和紫花前胡素(decursin)(18)[19].劉向前等[20]的研究顯示，東當(dāng)歸中的化合物18的含量為10.05 μg/g.李麗麗等[6]的研究顯示，東當(dāng)歸中的總香豆素含量為0.51%.簡單香豆素和吡喃香豆素類化合物15—18的結(jié)構(gòu)見圖2.

熊友健等從東當(dāng)歸中分離得到了5個(gè)呋喃香豆素成分，分別為日本當(dāng)歸酮(japoangelone)(19)、日本當(dāng)歸醇A (japoangelol A)(20)、日本當(dāng)歸醇B (japoangelol B)(21)、日本當(dāng)歸醇C (japoangelol C)(22)和日本當(dāng)歸醇D (japoangelol D)(23)[21].K.Noriri等[22]利用HPLC在東當(dāng)歸的莖和葉中檢測到兩種呋喃香豆素類成分，分別為花椒毒素(xanthotoxin)(24)和佛手柑內(nèi)酯(bergapten)(25).此外，東當(dāng)歸中還含有異茴芹素(26)[18].呋喃香豆素類化合物19—26的結(jié)構(gòu)見表1.

表1 化合物19—26的化學(xué)結(jié)構(gòu)

1.4 甾醇類

東當(dāng)歸中含有β-谷甾醇(β-sitosterol)(27)[23]和豆甾醇(stigmasterol)(28)、β-胡蘿卜苷(β-daucosterol)(29)[4].化合物27—29的結(jié)構(gòu)見圖3.

1.5 黃酮類

孫仁文[4]從東當(dāng)歸根的乙醇提取物中分離得到了香葉木苷(diosmin)(30).化合物30的結(jié)構(gòu)見圖3.

1.6 其他物質(zhì)

研究表明，東當(dāng)歸中除了含有上述成分外，還含有以下物質(zhì)：鐮葉芹醇(panaxynol)(31)、鐮葉芹酮(falcarinolone)(32)[24]、雙-(5-甲?；坊?醚(5,5’-oxydimethylenebis(2-furfural))(33)、5-羥甲基糠醛(5-hydroxymethyl-2-furaldehyde)(34)、十七烷酸(heptadecanoic acid)(35)[19]、沒食子酸-7-O-β-D-葡萄糖苷(gallic acid-7-O-β-D-glucopyranoside)(36)[4]、鐮葉芹二醇(falcarindiol)(37)、香柑醇(bergaptol)(38)和日本地表酞(tokiaerialide)(39)[25].化合物31—39的結(jié)構(gòu)見圖3.

2 東當(dāng)歸的藥理作用

2.1 抗炎鎮(zhèn)痛

U.Takuhiro等[25]以脂多糖刺激的RAW 264.7(小鼠單核巨噬細(xì)胞白血病細(xì)胞)巨噬細(xì)胞建立了體外炎癥模型，研究結(jié)果表明化合物8、化合物37和化合物38具有明顯的抗炎作用.T.Shigeo等[26]根據(jù)給藥前后造模小鼠的扭體反應(yīng)及毛細(xì)血管的通透性對(duì)東當(dāng)歸根的熱水提取物的藥效進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)東當(dāng)歸根的熱水提取物具有抗炎鎮(zhèn)痛的活性，其抑制扭體作用為陽性藥(乙酰水楊酸鈉)的1.7倍，抑制毛細(xì)血管通透性的作用為陽性藥的1.1倍.2016年， J.C.Jang等[27]對(duì)患有結(jié)腸炎的小鼠喂服東當(dāng)歸提取物(500 mg/(kg·d))發(fā)現(xiàn)，東當(dāng)歸提取物可改善多種炎癥標(biāo)志物mRNA的表達(dá)，且在分離的血清中IgE水平也有明顯降低.化合物6可通過上調(diào)微小RNA-181b(microRNA-181b)抑制核轉(zhuǎn)錄因子-B (NF-B)的表達(dá)，以減輕低密度脂蛋白誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞炎癥損傷[28]；化合物13能夠通過調(diào)節(jié)Toll樣受體-4 (TLR4)信號(hào)的表達(dá)和NF-Bp65的磷酸化水平來發(fā)揮抗炎作用[29].

2.2 抗腫瘤

H.Yamada等[15]研究發(fā)現(xiàn)，在東當(dāng)歸根的熱水提取物中分離得到的多糖AR-4E-2能夠延長患有粘膜內(nèi)癌(腹水型肉瘤-180)小鼠的生存期，表明其具有較強(qiáng)的抗腫瘤活性.王立宏等研究發(fā)現(xiàn)，化合物6具有抗腫瘤活性，它能夠增加癌細(xì)胞核中NF-Bp65的表達(dá)，降低癌細(xì)胞培養(yǎng)液中血管內(nèi)皮生長因子的含量，抑制腫瘤新生血管的形成，從而達(dá)到抗腫瘤的效果[30].化合物6也可能通過干擾癌細(xì)胞的生長周期發(fā)揮其抗癌作用[31].胡雅雯[32]通過體外活性實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，東當(dāng)歸花中的成分對(duì)結(jié)腸癌和肺癌細(xì)胞的增殖均具有抑制作用.

2.3 增強(qiáng)造血和免疫功能

H.Ryo等[33]研究發(fā)現(xiàn)，東當(dāng)歸的水提取物能夠激活小鼠的未成熟紅細(xì)胞，降低血漿干擾素-γ的水平，進(jìn)而增強(qiáng)5-氟尿嘧啶誘導(dǎo)的貧血小鼠的造血功能(貧血小鼠給藥后的第20 d，其紅細(xì)胞接近正常水平).Y.Kumazawa等[34]研究了東當(dāng)歸熱水提取物中的多糖組分對(duì)小鼠免疫系統(tǒng)的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)東當(dāng)歸中的多糖能夠刺激活化小鼠體內(nèi)的T淋巴細(xì)胞，進(jìn)而增強(qiáng)小鼠體內(nèi)IgM和IgG抗體對(duì)抗原的免疫反應(yīng).H.Kiyohara等[35]從東當(dāng)歸的熱水提取物中分離出了4種具有抗補(bǔ)體活性的果膠多糖(AR-2IIa、AR-2IIb、AR-2IIc和AR-2IId)，這些多糖是通過羧基還原、甲基化和脫酯化等過程來調(diào)節(jié)其抗補(bǔ)體活性.

2.4 保肝作用

張善玉等[36]研究了東當(dāng)歸對(duì)非酒精性和酒精性肝損傷的保護(hù)作用，結(jié)果顯示東當(dāng)歸水提物能夠抑制四氯化碳及酒精引起的小鼠肝損傷.崔興日[37]研究發(fā)現(xiàn)，東當(dāng)歸醇提物能夠有效減輕D-氨基半乳糖和內(nèi)毒素造成的小鼠急性肝損傷，并可顯著降低小鼠血清中谷丙轉(zhuǎn)氨酶及谷草轉(zhuǎn)氨酶值，但東當(dāng)歸的水提物對(duì)肝損傷無明顯療效.

2.5 抗菌

孫仁文測定了東當(dāng)歸不同溶劑層萃取物對(duì)金黃色葡萄球菌、鼠傷寒沙門氏菌、枯草芽孢桿菌及大腸桿菌的抗菌作用，結(jié)果表明東當(dāng)歸的正丁醇層萃取物有較好的抗菌活性，其中對(duì)金黃色葡萄球菌和鼠傷寒沙門氏菌的抗菌效果最為明顯[4].

2.6 改善血循環(huán)

H.Negishi等[38]對(duì)易發(fā)中風(fēng)的高血壓大鼠(12周齡雄性)分別喂服東當(dāng)歸水提取物及東當(dāng)歸乙醇提取物發(fā)現(xiàn)，大鼠服用東當(dāng)歸乙醇提取物1 h后，其后足腳背的血流量明顯增加，而喂服東當(dāng)歸水提取物的大鼠其后足腳背的血流量無明顯增加.

2.7 其他活性

K.Akira等的研究表明，不同等級(jí)的東當(dāng)歸甲醇提取物的主要成分含量存在差異，且抑制乙酰膽堿誘導(dǎo)的豚鼠回腸收縮的藥理作用也存在差異[11].李波等[39]的研究表明，東當(dāng)歸對(duì)大鼠離體子宮平滑肌具有興奮作用，并且對(duì)垂體后葉素具有拮抗作用.金莉莉等[40]研究了東當(dāng)歸乙醇提取物對(duì)小鼠學(xué)習(xí)記憶的影響，結(jié)果表明高劑量(500 mg/kg)給藥組具有顯著改善小鼠記憶障礙的作用，其效果與陽性藥(石杉?jí)A甲)的作用相當(dāng).張夢(mèng)雪等[41]研究了化合物6對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù)作用，結(jié)果表明化合物6可以抑制β淀粉樣蛋白片段25～35(Aβ25-35)誘導(dǎo)的人腦神經(jīng)瘤母細(xì)胞SH-SY5Y細(xì)胞凋亡，而β淀粉樣蛋白(Aβ)的異常沉積是誘發(fā)阿爾茲海默癥的關(guān)鍵因素.另有研究表明[42-43]，化合物6對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠的血壓具有干預(yù)作用，且對(duì)大鼠的心肌具有保護(hù)作用，其作用機(jī)制可能與化合物6能夠通過AT1R靶點(diǎn)調(diào)節(jié)ERK信號(hào)通路有關(guān).帕麗達(dá)·阿不力孜等[44]利用人乳腺癌細(xì)胞增殖法與酵母菌雌激素篩檢實(shí)驗(yàn)法對(duì)產(chǎn)自日本北海道的東當(dāng)歸進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，該東當(dāng)歸具有雌激素活性.

3 結(jié)論

綜合以上文獻(xiàn)的研究表明，東當(dāng)歸的物質(zhì)成分種類豐富，具有較為廣泛的藥理活性和極大的開發(fā)潛力.然而，目前對(duì)于東當(dāng)歸的藥理活性研究大多是針對(duì)其提取物進(jìn)行的，而缺乏對(duì)其單體化合物的藥理研究.藁本內(nèi)酯作為東當(dāng)歸的主要成分之一，其化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定(易發(fā)生異構(gòu)化反應(yīng))，它在機(jī)體內(nèi)的具體代謝過程、代謝產(chǎn)物等還需進(jìn)一步進(jìn)行研究.另外，東當(dāng)歸作為延邊地區(qū)的朝藥之一，目前缺乏完整的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，且對(duì)其各種活性成分也未建立具有針對(duì)性的多指標(biāo)評(píng)價(jià)體系，因此應(yīng)完善東當(dāng)歸的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，從而更加合理、有效地評(píng)價(jià)東當(dāng)歸的藥用價(jià)值.