食管支架在復(fù)雜性食管狹窄中的研究進(jìn)展

吳斯蔚， 劉文靜， 李超婧， 王富軍， 王 璐

食管狹窄根據(jù)病情程度分惡性和良性：食管惡性狹窄通常由晚期食管癌引發(fā)［1］，90%以上的食管癌患者在確診時(shí)已經(jīng)是中晚期，總體5年生存率低于20%，支架置入作為惡性食管狹窄的姑息治療選擇之一，被歐洲胃腸道內(nèi)鏡學(xué)會(huì)（European Society of Gastrointestinal Endoscopy，ESGE）定為最佳治療方案［2］。

食管良性狹窄（benign esophageal strictures，BES）的成因較多，約80%為消化性損傷，其余為先天性狹窄、術(shù)后吻合口狹窄以及放射性狹窄等［3］。臨床上根據(jù)治療難易程度將BES分為簡(jiǎn)單性和復(fù)雜性，其中復(fù)雜性食管良性狹窄（refractory benign esophageal stricture，RBES）多是因組織纖維化所致的瘢痕狹窄，狹窄部分的長(zhǎng)度通常多于20 mm，常規(guī)口徑內(nèi)鏡難以順利通過(guò)，且伴隨嚴(yán)重腔內(nèi)狹窄［4］?，F(xiàn)階段RBES的治療途徑主要分為內(nèi)鏡下擴(kuò)張、藥物注射及支架置入術(shù)。

1 復(fù)雜性食管狹窄治療現(xiàn)狀

近年來(lái)BES病因增加，內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)等在手術(shù)中的應(yīng)用可能導(dǎo)致切除病變組織后的食管黏膜周?chē)鷵p傷超過(guò)3/4，引發(fā)食管狹窄。通常推薦內(nèi)鏡下擴(kuò)張作為治療此類(lèi)狹窄的首選［2］，然而30%～40%患者在長(zhǎng)期隨訪(fǎng)過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)病情反復(fù)以至需要手術(shù)治療，10%以上患者會(huì)發(fā)展為 RBES［5］，Kochman等［6］將RBES定義為無(wú)法在 2周內(nèi)經(jīng)由5次擴(kuò)張作用達(dá)到14 mm的管腔直徑，或一旦直徑擴(kuò)張至14 mm后無(wú)法保持食管持續(xù)4周的通暢。但實(shí)際臨床的RBES情況要更為復(fù)雜［7］，當(dāng)前探條擴(kuò)張和球囊擴(kuò)張是常用且較為成熟的技術(shù)，支架置入術(shù)因治療時(shí)效性強(qiáng)而更具優(yōu)勢(shì)，但就目前療效來(lái)看，置入后各類(lèi)并發(fā)癥較多，尚未得到積極的應(yīng)用。

1.1 內(nèi)鏡下擴(kuò)張

內(nèi)鏡下擴(kuò)張通常作為第一步治療，有探條和球囊兩種方式，利用短暫機(jī)械擴(kuò)張作用將食管撐至理想狀態(tài)后即刻取出，一般需擴(kuò)張3次以上。短期效果明顯，但擴(kuò)張時(shí)效短、病情容易反復(fù)，通常無(wú)法應(yīng)對(duì)RBES。

1.2 藥物注射

藥物注射常與內(nèi)鏡下擴(kuò)張協(xié)同作用，能減少擴(kuò)張次數(shù)，減輕并發(fā)癥，藥物多為類(lèi)固醇激素和絲裂霉素［8］，抑制成纖維細(xì)胞膠原合成以減少膠原沉積引起的瘢痕增生。當(dāng)前研究表明絲裂霉素局部應(yīng)用于 RBES中安全有效［9］，但療效有限且不良反應(yīng)尚未明確。

1.3 支架置入術(shù)

支架置入術(shù)將食管支架置于病變狹隘處，通過(guò)支架自身徑向支撐力擴(kuò)張狹窄部位，具有長(zhǎng)期療效。在治療RBES方面，ESGE推薦在內(nèi)鏡下擴(kuò)張失效的情況下使用暫時(shí)性自膨脹支架［2］，達(dá)到預(yù)期的擴(kuò)張效果后再度取出支架。Martin等［10］通過(guò)是否放置食管支架組的對(duì)比研究，發(fā)現(xiàn)支架置入能有效減少額外擴(kuò)張治療，但并發(fā)癥更加嚴(yán)重，并發(fā)癥類(lèi)型為移位、再狹窄、胸痛、食管反流和出血等，其中支架移位發(fā)生頻率較高，因而在針對(duì)不同程度食管狹窄的手術(shù)操作過(guò)程中應(yīng)考慮支架的支撐力度和實(shí)際操作的穩(wěn)定性?？紤]到內(nèi)鏡下擴(kuò)張作用時(shí)間只在數(shù)秒到數(shù)分鐘，以支架置入食管的方式延長(zhǎng)作用時(shí)間達(dá)到長(zhǎng)期的擴(kuò)張效果被認(rèn)為是一個(gè)更高效的治療途徑［11］。

2 用于復(fù)雜性食管狹窄的食管支架

2.1 食管支架類(lèi)型及發(fā)展歷程

自1976年提出支架置入治療方案起［12］，食管支架經(jīng)歷了從剛性塑料支架［13］、不銹鋼支架［14］、鎳鈦合金支架到聚酯塑料支架［15］及生物可降解支架［16］等不同材料和結(jié)構(gòu)的改進(jìn)（表1）。

表1 食管支架發(fā)展歷程及支架類(lèi)型

2.2 食管支架在治療復(fù)雜性食管狹窄中的情況

自膨式塑料支架（self-expandable plastic stents，SEPS）被FDA批準(zhǔn)用于RBES的治療，目前唯一可用的商用SEPS為Polyflex支架（Boston Scientific），Repica等［5］通過(guò)分析10項(xiàng)研究共 130例 RBES患者使用該支架的數(shù)據(jù)表明：SEPS的置入手術(shù)成功率達(dá)到98%，臨床成功率達(dá)到52%，24%患者發(fā)生早期的支架移位，21%患者需再次內(nèi)鏡下干預(yù)治療，9%患者出現(xiàn)明顯的并發(fā)癥如胸痛和出血。研究表明SEPS在RBES的治療中雖支架位移率高（＜50%），但絕大多數(shù)塑料支架都能通過(guò)手術(shù)二次取出，故總體而言是有效且安全的，可以作為內(nèi)鏡下擴(kuò)張的替代治療方案。

全覆膜自膨式金屬支架（fully covered selfexpanding metal stents，F(xiàn)CSEMS）表面全覆膜可阻礙組織通過(guò)金屬網(wǎng)眼向支架內(nèi)生長(zhǎng)，能預(yù)防組織粘連，置入后可二次取出，理論上也適應(yīng)于RBES的支架置入治療。Fuccio等［19］分析了10項(xiàng)研究共227位RBES患者使用FCSEMS治療RBES的數(shù)據(jù)表明：長(zhǎng)期治療成功率在35%～45%，這取決于RBES的嚴(yán)重程度，并受到患者前期治療的影響。不同類(lèi)型的FCSEMS的位移率為25%～35%，20%～25%患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，盡管FCSEMS和SEPS的治療結(jié)果在統(tǒng)計(jì)學(xué)上差異不大，但在FCSEMS置入和反復(fù)探條擴(kuò)張的對(duì)比研究中顯示，F(xiàn)CSMES可以減輕患者的治療負(fù)擔(dān)，改善患者的生活質(zhì)量［20］。

生物可降解食管支架（biodegradable esophageal stent，BDES）能避免再次取出手術(shù)而在治療RBES中具有很好的應(yīng)用前景，F(xiàn)uccio等［19］通過(guò)4組研究共77例患者使用BDES的情況表明，使用BDES與FCMSES無(wú)顯著差異，30%～40%患者能長(zhǎng)期緩解吞咽困難，20%～25%患者會(huì)出現(xiàn)出血及嚴(yán)重的胸痛等，幾乎無(wú)支架位移情況。van Halsema等［21］通過(guò)臨床研究表明SEMS、BDES和SEPS在RBES的臨床成功率為分別為14.1%，32.9%，27.1%，支架遷移率分別為31.8%，14.3%，27.1%，證實(shí)生物可降解支架在RBES治療中支架位移率較低，總體成功率最優(yōu)。Yano等［22］通過(guò)跟進(jìn)18例使用完全可降解支架的患者并對(duì)后續(xù)吞咽困難等級(jí)進(jìn)行評(píng)分，證實(shí)BDES在RBES治療中是有效且可接受的，但若患者前期進(jìn)行過(guò)放化療治療，則長(zhǎng)期療效有限。McCain等［23］通過(guò)隨訪(fǎng)20例RBES患者置入BDES的后期研究表明，可降解支架對(duì)半數(shù)以上患者具有長(zhǎng)期療效，對(duì)其余患者則能有效延長(zhǎng)其二次治療期間的間隔時(shí)間。

3 食管支架發(fā)展前景

現(xiàn)臨床使用食管支架仍不可避免出現(xiàn)各類(lèi)并發(fā)癥。隨著放化療技術(shù)的發(fā)展，用于惡性狹窄食管支架在部分發(fā)達(dá)國(guó)家使用頻率已有所下降，而RBES治療還沒(méi)有一個(gè)長(zhǎng)期有效的治療方案［24］，在內(nèi)鏡下擴(kuò)張應(yīng)對(duì)RBES無(wú)效時(shí)，支架置入術(shù)因具有持續(xù)有效的徑向擴(kuò)張強(qiáng)力仍是優(yōu)先考慮的治療方案。Yang等［25］經(jīng)內(nèi)鏡遞送少量低濃度腐蝕劑的方式成功建立了適用于支架置入研究的BES兔模型，有望促進(jìn)支架置入在復(fù)雜性食管狹窄中的研究及應(yīng)用，目前已經(jīng)有新的治療技術(shù)和新型支架治療方案提出［22，26］。

3.1 Stent-in-stent技術(shù)（SIS）

SIS技術(shù)［27］的適應(yīng)證之一為RBES，主要針對(duì)組織增生和支架回收困難的問(wèn)題，通過(guò)在部分覆膜支架管腔內(nèi)部放置全覆膜支架，誘導(dǎo)嵌入支架之間的黏膜組織因受到壓力而壞死，減輕組織增生問(wèn)題，使得部分覆膜支架較以往容易回收，但觀(guān)察SIS技術(shù)移除雙重支架的過(guò)程中仍有食管潰瘍和小范圍出血的情況的發(fā)生。

3.2 3D打印柔性支架

3D打印柔性管狀聚合物支架［28-29］主體材料可選用PLA和TPU或兩者混合，通過(guò)改變兩者比例來(lái)調(diào)節(jié)聚合物支架的機(jī)械性能，支架具有足夠的柔韌性，便于支架在輸送系統(tǒng)中的壓縮以及釋放后的自擴(kuò)張。據(jù)研究，螺旋形支架的自膨脹力高于非螺旋形支架的自膨脹力。根據(jù)與離體正常豬食管中的非螺旋支架相比，支架外側(cè)的螺旋顯著增加了抗遷移力，有望適應(yīng)于復(fù)雜性食管良性狹窄。

3.3 生物可降解支架

BDES 最早由 Fry等［30］在 1997 年制備，主體采用PLA且療效顯著。支架主體材料通常選用經(jīng)FDA認(rèn)證的可降解高分子線(xiàn)材如 PLA，PGA和PPDO等［31］。除了已經(jīng)臨床使用的ELLA支架外，還有其他處在研究階段的BDES：分段式PPDO生物可降解食管支架［32］，通過(guò)梯度降解來(lái)保持良好的機(jī)械強(qiáng)力；PDO/PLLA復(fù)合皮芯結(jié)構(gòu)增強(qiáng)型可降解食管支架［33］，具備降解可控性；可降解鎂合金［34］和鋅基合金食管支架在手術(shù)過(guò)程中可順利顯影，便于臨床使用。

4 結(jié)論與展望

近年來(lái)支架置入術(shù)在針對(duì)RBES的治療中得到越來(lái)越多的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)支持，但考慮到動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床使用中支架置入后并發(fā)癥的問(wèn)題，目前并沒(méi)有針對(duì)該類(lèi)食管狹窄的的理想支架。新型食管支架或具備更優(yōu)的擴(kuò)張效果，或更適應(yīng)人體愈合速率的降解可控性，但缺乏大規(guī)模樣本的數(shù)據(jù)支持。隨著對(duì)生物可降解食管支架治療研究的推進(jìn)，發(fā)現(xiàn)BDES具有無(wú)需二次介入，可減緩胸痛惡心等早期并發(fā)癥，與組織細(xì)胞具有較優(yōu)的生物相容性且能適應(yīng)兒童發(fā)育等優(yōu)勢(shì)。多數(shù)研發(fā)中的BDES已經(jīng)進(jìn)入到臨床試驗(yàn)階段，盡管它目前在結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、材料選擇和規(guī)模制備工藝方面不夠成熟［35-36］，支架整體力學(xué)性能不足可能引發(fā)支架移位甚至滑脫，炎癥及組織增生問(wèn)題可能引發(fā)再狹窄，導(dǎo)致其安全性尚缺乏遠(yuǎn)期隨訪(fǎng)資料的論證。當(dāng)前已有研究通過(guò)設(shè)計(jì)新型支架結(jié)構(gòu)進(jìn)行多層次降解，探究不同復(fù)合增強(qiáng)線(xiàn)材或可降解金屬的方式來(lái)提升支架徑向支撐強(qiáng)力，考慮到可降解高分子是良好的藥物載體，可采用藥物涂層或覆膜涂層的方式適當(dāng)抑制炎癥，減緩組織增生問(wèn)題，上述并發(fā)癥可能得到緩解。隨著食管支架的改進(jìn)及介入治療的優(yōu)化，有望出現(xiàn)更安全有效的支架類(lèi)型，食管支架尤其是可降解類(lèi)型的食管支架在RBES中將得到更加廣泛的應(yīng)用。