微粒-TACE聯(lián)合伊馬替尼治療進(jìn)展期胃腸道間質(zhì)瘤肝轉(zhuǎn)移臨床療效觀察

敖 勁， 楊孔武， 穆茂媛， 石明濤， 利 峰， 蔡 爭， 楊明鎮(zhèn)， 石榮書

肝臟是胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）最常見的轉(zhuǎn)移部位，20%～60%GIST 轉(zhuǎn)移發(fā)生在肝臟［1］。 因此，肝轉(zhuǎn)移控制的程度是決定患者長期生存的主要因素之一［2］。目前針對(duì)轉(zhuǎn)移性 GIST（MGIST）的標(biāo)準(zhǔn)治療推薦伊馬替尼作為一線治療［3］。中國胃腸間質(zhì)瘤診斷治療共識(shí)（2013年版）推薦對(duì)于部分無法實(shí)施外科手術(shù)的GIST肝轉(zhuǎn)移患者。肝動(dòng)脈栓塞（HAE）可以考慮作為姑息治療方式［4］。

既往研究證實(shí)TACE治療GIST肝轉(zhuǎn)移瘤取得良好的療效［5-7］。復(fù)習(xí)國內(nèi)外文獻(xiàn)TACE/TAE治療GIST肝轉(zhuǎn)移所運(yùn)用的栓塞劑有：碘化油［7］、PVA 顆粒［2］、Embosphere?［8］以及 Bead Block。

1 材料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2013年1月至2019年1月于遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院接受GSMs-TACE治療的50例GIST患者。選入標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)《中國胃腸間質(zhì)瘤診斷治療共識(shí)（2013 年版）》［4］明確 GIST 肝轉(zhuǎn)移；②原發(fā)性病灶切除術(shù)后規(guī)律口服伊馬替尼大于6個(gè)月以上，且影像學(xué)檢查評(píng)估肝內(nèi)腫瘤進(jìn)展；③無法外科手術(shù)或消融手術(shù)治療；④肝功能Child-Pugh分級(jí)為 A、B級(jí)；⑤無嚴(yán)重心、肺、腎等臟器功能異常及出凝血正常；⑥預(yù)計(jì)生存期在3個(gè)月以上。剔除標(biāo)準(zhǔn)：肝外轉(zhuǎn)移；腫瘤占整個(gè)肝臟比例≥70%；肝功能Child-Pugh分級(jí)為C級(jí)；ECOG體力評(píng)分＞2分；過敏體質(zhì)或者有肝外重要臟器器質(zhì)性病變；依從性差，無法規(guī)律隨訪或治療。符合入組標(biāo)準(zhǔn)的9例患者（見表1）。其中男6例，女3例，年齡為39～72歲，平均（55.0±11.6）歲。 GIST 原發(fā)腫瘤位于小腸 4 例，直腸1例，十二指腸1例，腹膜后3例。所有患者GSM-TACE術(shù)前均接受臨床體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查和增強(qiáng)CT或MRI。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 采用Seldinger法穿刺右側(cè)股動(dòng)脈，5 F RH導(dǎo)管常規(guī)行腹腔動(dòng)脈、肝總動(dòng)脈造影，根據(jù)腫瘤部位、大小及腫瘤染色是否完整等情況，輔助行膈動(dòng)脈、腸系膜上動(dòng)脈、胃左動(dòng)脈、右腎動(dòng)脈等造影，以明確腫瘤所有供血?jiǎng)用}，然后以2.7 F微導(dǎo)管超選擇插管至供血?jiǎng)用}，不能超選擇插管則行肝段栓塞。根據(jù)腫瘤大小選擇順鉑（60～100 mg）或洛鉑（20～40 mg）以注射用水稀釋至 60～90 mL，選擇直徑 150～350 μm 或 350～560 μm GSM（杭州艾力康醫(yī)藥科技有限公司，規(guī)格：100 mg，產(chǎn)品批號(hào)：080722）混合成微粒懸浮液，于腫瘤區(qū)域供血?jiǎng)用}內(nèi)，透視下經(jīng)導(dǎo)管緩慢推注微粒懸浮液，栓塞停止標(biāo)準(zhǔn)是腫瘤染色完全消失，區(qū)域動(dòng)脈內(nèi)血流停滯。術(shù)后常規(guī)予以4～7 d保肝、補(bǔ)液對(duì)癥治療。

表1 患者一般臨床資料及伊馬替尼治療情況

1.2.2 伊馬替尼治療方案 所有患者TACE術(shù)后第4天開始服用伊馬替尼，初始劑量為每天300 mg或400 mg，建議飯后服用，直至患者病情出現(xiàn)進(jìn)展，或因不能耐受藥物不良反應(yīng)而停藥。

1.2.3 療效及不良反應(yīng)的評(píng)定 ①術(shù)后1周行肝臟CT平掃，術(shù)后1、3、6和12個(gè)月行增強(qiáng)CT檢查以觀察病灶壞死程度，大小變化，以及是否存在殘余病灶或新發(fā)病灶，以后每半年行增強(qiáng)CT檢查1次，用于評(píng)估治療效果及確定是否需要再次接受介入治療。隨訪截止至2019年1月。無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）為首次接受 TACE 治療到腫瘤發(fā)生進(jìn)展或（因任何原因）死亡之間的時(shí)間?？偵嫫冢╫verall survival，OS）為首次接受 TACE開始至死亡的時(shí)間。②腫瘤反應(yīng)的評(píng)價(jià)參照改良實(shí)體腫瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（mRECIST）：完全緩解（CR）：所有目標(biāo)病灶動(dòng)脈增強(qiáng)顯影全部消失；部分緩解（PR）：目標(biāo)病灶動(dòng)脈增強(qiáng)長徑總和縮小≥30%；病變進(jìn)展（PD）：基線病灶長徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶；病變穩(wěn)定（SD）：基線病灶長徑總和有縮小但未達(dá)PR或有增加但未達(dá)PD。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS19統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析：計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，生存率采用Kaplan-Meier統(tǒng)計(jì)方法。

2 結(jié)果

2.1 生存時(shí)間和生存率

隨訪時(shí)間（6～48 個(gè)月），中位生存時(shí)間（24±4.4）月。截止至2019年1月本組患者全部存活，無失訪。

2.2 療效評(píng)估

截止發(fā)稿，根據(jù)mRECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)腫瘤反應(yīng)（表2）。完全緩解4例，部分緩解5例，無新發(fā)展病灶及肝外轉(zhuǎn)移病例。

表2 GSMs-TACE聯(lián)合伊馬替尼治療的臨床療效評(píng)估

2.3 栓塞后并發(fā)癥

9例患者共行17次TACE手術(shù)。術(shù)后均有不同程度胃區(qū)不適，惡心嘔吐，無發(fā)熱，劇烈腹痛癥狀；上述癥狀在24 h內(nèi)緩解。所有病例均未見胃腸道出血、肝膿腫、膽管損傷及膽囊壞死等嚴(yán)重并發(fā)癥。

3 討論

本研究結(jié)果表明，采用GSMs-TACE聯(lián)合伊馬替尼治療GIST肝轉(zhuǎn)移瘤，為一線治療失敗，且不能外科手術(shù)的進(jìn)展期GIST肝轉(zhuǎn)移患者提供了可選擇的治療方案。肝臟是GIST常見的轉(zhuǎn)移部位，一旦發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，外科手術(shù)聯(lián)合伊馬替尼是比較有效的治療手段［2］。但是對(duì)于腫瘤較大，分布在不同肝段不能外科手術(shù)的肝轉(zhuǎn)移瘤，伊馬替尼被認(rèn)為是一線治療方案。然而，長期使用伊馬替尼治療有80%患者會(huì)出現(xiàn)繼發(fā)性耐藥。即使二線或三線治療的蘇尼替尼及瑞戈非尼也分別僅能延長PFS約4.8及3.9個(gè)月［9-10］。中國胃腸間質(zhì)瘤診斷治療共識(shí)（2013年版）推薦對(duì)于部分無法實(shí)施外科手術(shù)的GIST肝轉(zhuǎn)移患者，動(dòng)脈栓塞（TAE）可以考慮為姑息性治療方式［4］。

前期關(guān)于TACE/TAE在GIST肝轉(zhuǎn)移治療中的價(jià)值得到認(rèn)可，但是行TACE/TAE如何選擇栓塞劑目前國內(nèi)外沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。林均華等［11］國內(nèi)學(xué)者首次報(bào)道4例GIST肝轉(zhuǎn)移患者，選擇碘化油聯(lián)合明膠海綿動(dòng)脈栓塞，結(jié)果顯示未見明顯療效。Cao等［7］回顧分析了60例對(duì)伊馬替尼耐藥的GIST伴肝轉(zhuǎn)移的患者，其中22例TACE聯(lián)合TKI或支持治療，中位生存時(shí)間68.5周，明顯優(yōu)于單純伊馬替尼及支持治療對(duì)照組25.7周。但是，Cao等［8］回顧分析了45例伊馬替尼耐藥GIST肝轉(zhuǎn)移患者，其中19例選用Embosphere?-TAE與常規(guī)碘化油聯(lián)合明膠海綿栓塞比較，結(jié)果顯示Embosphere微球栓塞的反應(yīng)率及延期腫瘤進(jìn)展均優(yōu)于傳統(tǒng)的碘化油栓塞。國外學(xué)者報(bào)道110例GIST肝轉(zhuǎn)移的患者接受PVA顆粒-TACE聯(lián)合TKI治療，其中85例進(jìn)行確切影像學(xué)評(píng)估，中位生存時(shí)間為 17.2 個(gè)月［5］；Kobayashi等［6］研究報(bào)道14例GIST肝轉(zhuǎn)移患者，選用PVA顆粒行TACE治療，其中13例進(jìn)行確切影像學(xué)評(píng)估，1例PR，12例SD，中位生存時(shí)間為9.7個(gè)月。本研究采用GSM-TACE聯(lián)合伊馬替尼治療中位生存時(shí)間達(dá)24.4個(gè)月，優(yōu)于既往選擇TACE的文獻(xiàn)治療報(bào)道，分析原因與本研究病例較少，可能有偏差，但同時(shí)也說明GSMs-TACE方法具有良好的初步臨床療效。

肝膿腫是肝內(nèi)惡性腫瘤行TACE治療嚴(yán)重的并發(fā)癥之一。GIST肝轉(zhuǎn)移瘤TACE治療術(shù)后同樣有并發(fā)肝膿腫的報(bào)道；有學(xué)者報(bào)道14例GIST肝轉(zhuǎn)移患者選擇Embosphere?Microspheres、Bead Block?及 Embozene?Microspheresl作為栓塞劑，在24次TACE 過程中并發(fā)肝膿腫 1 例［6］；Maluccio 等［12］報(bào)道的24例患者，采用PVA微球栓塞，45次TACE并發(fā)肝膿腫2例；Cao等［8］報(bào)道的19次TACE中并發(fā)2 例肝膿腫；Stampfl等［13］在動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)中，選用不同直徑的Embozene微球栓塞肝動(dòng)脈證實(shí)，腫瘤及正常肝組織壞死程度與栓塞微球大小及密度有密切觀察。本研究采用直徑為150～350 μm、350～560 μm可吸收性GSM作為栓塞劑，在17次的TACE中，不僅腫瘤壞死比較徹底，而且均無肝膿腫形成，表明GSM在GIST肝轉(zhuǎn)移瘤動(dòng)脈栓塞是比較安全的。

本研究不足，首先是小樣本單中心回顧性研究報(bào)道，以后將進(jìn)行多中心、大樣本、長期隨機(jī)對(duì)照研究，以進(jìn)一步證實(shí)GSM-TACE治療GIST肝轉(zhuǎn)移瘤的有效性和安全性。

總之，盡管目前研究病例數(shù)較少，初步的臨床觀察結(jié)果表明GMS-TACE聯(lián)合伊馬替尼治療胃腸道間質(zhì)瘤肝轉(zhuǎn)移是安全的、有效的。