紫珠屬植物化學成分及藥理活性研究進展*

★ 占麗麗 葉先文 張敏 蒙昌露 陳杰* 李詒光（江西中醫(yī)藥大學藥學院 南昌 330004）

紫珠屬（Callicarpa L.）植物來源于馬鞭草科（Verbenacea），全球約190種，主要分布在亞洲和大洋洲的熱帶和亞熱帶地區(qū)。我國有46種，廣泛分布于江西、湖南、福建、廣東、廣西、海南等地，其中裸花紫珠、廣東紫珠、大葉紫珠、紫珠葉、尖尾楓等產(chǎn)藏量大。紫珠首次記載于陳藏器的《本草拾遺》中，味苦，寒，具有止血、清熱解毒之功效。從古至今，紫珠屬植物作為重要的藥用植物，在我國被廣泛使用，主要用于出血癥、炎癥、風濕、燒燙傷及婦女閉經(jīng)等多種婦科疾病等?，F(xiàn)代藥理研究表明，紫珠屬植物具有抑菌、止血、抗腫瘤、保肝、抗炎、鎮(zhèn)痛、神經(jīng)保護等作用。該屬植物中的裸花紫珠、廣東紫珠、大葉紫珠、紫珠葉均收錄于《中國藥典》（2020版），多地建立了種植基地，臨床所用制劑高達十幾種。

化學成分是中藥發(fā)揮藥理作用的物質(zhì)基礎。文獻調(diào)研可知紫珠屬藥用植物其化學成分組成大多不同，藥理活性也有所側(cè)重。裸花紫珠含有較多的以梓醇為母核的環(huán)烯醚萜、倍半萜，廣東紫珠主要含有二萜，苯丙素類化合物，三萜、黃酮、苯乙醇苷類化合物廣泛存在于紫珠屬植物中。該屬植物都具有止血和抗炎活性，止血常用裸花紫珠，抗炎常用廣東紫珠。“云南白藥，海南黑藥”中的 “黑藥”指的就是裸花紫珠，可見其止血功效之強?？箤m炎系列是暢銷的OTC之一，足見廣東紫珠具有較好的抗炎活性。通過對紫珠屬藥用植物進行大規(guī)模植物化學成分及藥理活性歸納整理和分析，為進一步對該屬植物進行開發(fā)利用提供理論依據(jù)。

1 化學成分

目前我國紫珠屬植物有46種，該屬植物具有多種化學成分，主要有萜類、黃酮類、苯丙素類、苯乙醇苷類等。其中萜類、黃酮類、苯乙醇苷類具有較強的生物活性而受到廣泛關注。

1.1 萜類

1.1.1 單萜 環(huán)烯醚萜及環(huán)烯醚萜苷是紫珠屬植物主要的單萜類成分（見表1），以往該屬中的環(huán)烯醚萜苷報道較少，近年來從裸花紫珠中分離檢測出許多該類成分，且多為新化合物。Wang J等［1-2］從裸花紫珠中得到四個新的環(huán)烯醚萜苷callicoside C-F（1～4）。Feng S X 等［5］從裸花紫珠中分離出四個新化合物：5"-methoxy-ampicoside（6）、6"-O-trans-caffeoylcatalpol（7）、6"-O-transferuloylcatalpol（8）、3"-methoxy-agnucastoside C（9），經(jīng)鑒定是環(huán)烯醚萜苷，同時分離得到十個已知的環(huán)烯醚萜苷。

1.1.2 倍半萜 近幾年，從該屬植物中研究者們幾乎未分離得到具有新結(jié)構的倍半萜類化合物，卻從該屬中首次得到多個已知化合物。李坤［10］首次從廣東紫珠中分離得到四個倍半萜clovane-2β，9α-diol（23）、7，8-epoxy-1（12）-caryophyllene-9β-ol（24）、kobusone（25）、caryophyllenol- Ⅱ（26）。丁劍虹等［11］首次從廣東紫珠中紫珠屬中分離得到三個倍半萜類化合物（2E，6E）-10-β-D-glucopyranosyl-1，11-dihydroxy-3，7，11-trimethyldodeca-2，6-diene（27）、icariside C5（28）、（3S，6E，10R）-10-β-D-glucopyranosyloxy-3，11-dihydroxy-3，7，11-trimethyldodeca-1，6-diene（29）。

1.1.3 二萜 二萜類化合物廣泛存在于紫珠屬植物中，例如大葉紫珠、廣東紫珠、杜虹花、裸花紫珠、枇杷葉紫珠、尖尾楓等。紫珠屬植物的二萜類化合物多為松香烷型和半日花烷型，異右松脂烷等其他類型的二萜也有報道。9個罕見的seco-半日花烷型二萜化合物由Sun X等［13］從裸花紫珠中分離得到，同年Gao J B等［14］從珍珠楓中鑒定出9個松香烷型二萜化合物。Wang Z H等［16-17］從大葉紫珠中分離得到3個松香烷型二萜化合物，3個新的異右松脂烷型二萜化合物及4個已知的異右松脂烷型二萜化合物。Cheng H H等［19］從巒大紫珠中分離鑒定出四個具有tran-5/7環(huán)的特殊二萜化合物；Xu J等［20］從大葉紫珠中分離鑒定出一種結(jié)構新穎的螺萜化合物macrophypene A（103），以及罕見的具有過氧化橋的ent-松香烷型二萜化合物，命名為macrophypene E（62）。

1.1.4 三萜 近十年來，學者們從紫珠屬中分離得到的三萜類化合物主要是齊墩果烷型和烏蘇烷型的五環(huán)三萜，也曾分離出少量羽扇豆烷型的五環(huán)三萜，例如白樺脂酸（143）和白樺脂醛（144）。經(jīng)檢索相關文獻，結(jié)果表明各研究者從裸花紫珠、大葉紫珠、廣東紫珠、杜虹花、枇杷葉紫珠、全緣葉紫珠、尖尾楓，以及Callicarpa farinose Roxb. （代號“f”）等多種藥用植物中分離鑒定出多種三萜化合物，推測出該屬植物廣泛具有三萜類化合物。

表1 萜類化合物

（續(xù)表）

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1.2 黃酮類 黃酮是紫珠屬中具有重要藥效的一類化學成分，研究表明黃酮類化學成分是紫珠屬植物發(fā)揮止血和抗炎作用的主要成分，許多研究者們以蘆丁、木犀草素或者其他黃酮類成分作為紫珠屬植物質(zhì)量控制的指標性成分。紫珠屬植物中報道的黃酮類化合物主要是以木犀草素或芹菜素為母核的黃酮類及黃酮醇類成分（表2）。

表2 黃酮類化合物

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1.3 苯乙醇苷類 苯乙醇苷類成分是紫珠屬植物中的又一具有多種生物活性的重要成分（表3）。該類成分一般由三個部分組成：1）苷元：通常為苯乙醇及其衍生物，常在苯環(huán)3、4位具有羥基或甲氧基。2）糖單元：單糖苷的糖基為葡萄糖，苯乙醇α-OH和葡萄糖1位羥基成苷。二糖苷的糖基常在中心葡萄糖的3位連接一個鼠李糖，未見葡萄糖和芹糖相連的二糖苷。三糖苷的糖基在二糖苷基礎上在中心葡萄糖6位連接芹糖或者鼠李糖，少見在二糖苷的鼠李糖2位連接芹糖。3）酰基：在中心葡萄糖4位常連接有苯丙烯?；饕强Х弱；桶⑽乎；?，也有在中心葡萄糖6位連接苯丙烯?；?，例如異毛蕊花糖苷（183）。

表3 苯乙醇苷類化合物

1.4 苯丙素類 紫珠屬植物中的苯丙素類成分主要是木脂素和新木脂素類，也報道出多種其他類型的苯丙素類化合物（表4）。2019年，Bi H Y等［37］從廣東紫珠中得到2個新的新木脂素類化合物：（7S，8R）-3-methoxy-3'，4，9-trihydroxy-4'，7-epoxy-8，3'-neolignane-1'-carboxylic acid（210）、（7R，8R）-3-methoxyl-4，9-dihydroxy-3'：7，4'：8-diepoxyneolignan-1'-carboxylic acid methyl ester（211）。2017年，許慧等［34］從大葉紫珠地上部位分離得到10個化合物，除黃酮外還得到3個多羥基取代苯丙烯類揮發(fā)油：β-細辛醚（206）、γ-細辛腦（207）、α-細辛醚（208）。

表4 苯丙素類化合物

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1.5 其他 有報道從紫珠屬中分離得到一些其他類型的化學成分（表5）。例如，Asiri S M等［38］從Callicarpa maingayi（代號“h”）中分離得到兩個新的萘醌類化合物：callicarpaquinone A（237）、callicarpaquinone B（238）。除此之外還得到一些酚酸以及苯甲酸類化合物。

表5 其他類化合物

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2 藥理活性

2.1 抗菌 Chung P Y等［29］從Callicarpa farinosa Roxb.中分離得到三個五環(huán)三萜類化合物：α-香樹脂醇、白樺脂酸（143）和白樺脂醛（144），這些化合物對MRSA和MSSA的對照菌株和臨床菌株均表現(xiàn)出抗菌活性，最低抑菌濃度范圍為2-512 μg/mL。研究者從全基因轉(zhuǎn)錄組分析來闡明這三個化合物的抗菌效果，在細胞分裂中具有多種新的細胞靶點、雙組分調(diào)控系統(tǒng)、ABC轉(zhuǎn)運蛋白、脂肪酸生物合成、肽聚糖生物合成、氨酰合成酶、核糖體和β-lactam阻力路徑受到影響，從而導致細菌細胞膜的不穩(wěn)定，蛋白質(zhì)合成受阻，細胞生長受抑制，最終導致細胞凋亡。這三個化合物針對特定的靶點表現(xiàn)出特異性，在各種有希望的途徑中是人類宿主所不具備的，因此這些化合物可以作為可行的先導化合物來進一步探究治療金黃色葡萄球菌感染的潛在藥物。

2.2 止血 紫珠屬植物大多具有止血作用，例如裸花紫珠（止血）、枇杷葉紫珠（外傷止血）、廣東紫珠（收斂止血）、大葉紫珠（散瘀止血）、紫珠葉（涼血收斂止血）等。通過相關文獻研究發(fā)現(xiàn)，紫珠屬藥用植物主要影響內(nèi)源性凝血途徑，或者同時影響內(nèi)源性凝血途徑、外源性凝血途徑來發(fā)揮止血作用，止血活性的藥效成分主要是苯乙醇苷和黃酮類。魯合軍［21］研究了大葉紫珠的止血作用，結(jié)果顯示大葉紫珠水煎液高、低劑量組均能顯著縮短大鼠PT、TT和APTT，增加纖維蛋白原（FIB）和血栓素B2（TXB2）含量，降低6-酮-前列腺素F1a（6-keto-PGF1a）水平，推測大葉紫珠通過同時影響內(nèi)、外源性凝血途徑，調(diào)節(jié)TXB2和6-酮-前列腺素F1a達到止血作用。余婧等［47］通過建立廣東紫珠不同制備工藝提取物的指紋圖譜與小鼠玻片凝血時間之比或斷尾止血時間之比的相關數(shù)學模型研究了廣東紫珠止血譜效關系，結(jié)果顯示苯乙醇苷類成分對廣東紫珠止血作用的貢獻最大，其次是黃酮類成分。

2.3 保肝 Huang B等［30］從裸花紫珠中分離得到4個新的三萜皂苷和3個已知化合物，并運用MTT法對得到的7個化合物進行了D-半乳糖胺誘導肝臟毒性的保護作用研究，結(jié)果顯示化合物111、112、113在濃度為10-5 M時對WB-F344大鼠肝上皮干細胞D-半乳糖胺誘導的毒性具有明顯的肝保護作用，同時顯示化合物111在濃度為10-5M時的保肝活性大于雙環(huán)醇（臨床上用于治療慢性肝炎所致的氨基轉(zhuǎn)移酶升高），首次報道紫珠屬植物具有保肝活性。Wang J等［1，2，6］通過體外實驗表明從裸花紫珠中分離得到的化合物callicoside E（1）、callicoside F（2）、callicoside C（3）、callicoside A（16）、callicoside B（17） 對 WBF344大鼠肝上皮干細胞D-半乳糖胺誘導的毒性具有明顯的肝保護作用。

2.4 神經(jīng)保護 Xu J等［20］對分離得到的化合物進行神經(jīng)突生長的生物測定實驗，結(jié)果顯示3-oxoanticopalic acid（42）、macrophypene E（62）、abieta-8，11，13，15-tetraen-18-oic acid（63）、calliphyllin（94）、14α，18-dihydroxy-7，15-isopimaradiene（95）、17-acetoxy-16β-hydroxy-3-oxo-ent-kaurane（96）、ent-16α，17-dihydroxykauran-3-one（97）和 macrophypene A（103）均表現(xiàn)出增強PC12細胞NGF介導的神經(jīng)突生長的活性，其中化合物3-oxoanticopalic acid（42）對PC12細胞NGF介導的神經(jīng)突生長的促進作用最為顯著，表明這些具有生物活性的二萜類化合物有利于神經(jīng)退行性疾病、老年癡呆癥和其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物的研制。陳鈴等［45］研究了裸花紫珠對記憶障礙小鼠神經(jīng)元的保護作用，通過造模對小鼠海馬區(qū)和齒狀回神經(jīng)元細胞造成較嚴重的損傷，給藥裸花紫珠片后可以改善小鼠海馬區(qū)和齒狀回神經(jīng)元細胞受到的損傷。

2.5 改善記憶 林朝展等［44］通過避暗試驗、跳臺試驗、腦組織生化指標測定試驗相結(jié)合的方式，驗證了枇杷葉紫珠苯乙醇苷類化合物中、高劑量對于多種原因引起的記憶障礙均具有改善作用。陳鈴等［45］研究了裸花紫珠改善小鼠學習記憶障礙作用，試驗發(fā)現(xiàn)裸花紫珠通過改善小鼠獲得、鞏固、再現(xiàn)記憶來提高小鼠的學習記憶能力，同時試驗結(jié)果顯示裸花紫珠能顯著降低Ach E和MDA含量，提高SOD活性來提高小鼠抗氧化能力，顯著升高抗炎因子IL-4、IL-10、TGF-β1的含量，降低促炎因子TNF-α和IL-1β的含量，推測出裸花紫珠通過抗氧化、抗炎共同發(fā)揮作用來改善小鼠學習記憶能力。

2.6 抗腫瘤 Feng S X［5］采用MTT法測定了裸花紫珠中分離得到的化合物對人宮頸癌Hela細胞和卵巢癌HeyA8細胞的細胞毒活性，結(jié)果顯示3"-methoxy-agnucastoside C（9）、10-O-（E）-pcoumaroylgeniposidic acid（10）、agnucastoside C（13）、nudifloside、linearoside對人宮頸癌Hela細胞株具有細胞毒活性，其半抑制濃度分別是25.3、48.1、17.3、38.3、28.2μM，agnucastoside C（13） 對 卵巢癌HeyA8細胞株具有細胞毒活性，半抑制濃度值為 35.5 μM。Lam D T等［22］從大葉紫珠中分離得到多個化合物，其中化合物ent-7α，16β，17，18-tetrahydroxykaur-15-one（98）、3β-acetoxyurs-12-ene-11-one-12-ol（122）、ent-1β-acetoxy-7α，14β-dihydroxykaur-16-en-15-one、3β-acetoxy-11α，13β-dihydroxyolean-12-one和 ursolic acid（124）對人癌細胞HepG-2， LU-1和MCF-7表現(xiàn)出潛在的細胞毒活性，其半抑制濃度范圍是0.46±0.21μM到 18.14±0.33μM，化 合 物 spinasterol對 HepG-2和MCF-7的細胞毒活性其半抑制濃度分別是14.17±0.21和 5.72±0.42μM。

2.7 抗炎 Wang X等［12，16-17］用MTT法測定了大葉紫珠中分離的二萜化合物對脂多糖活化的RAW 264.7巨噬細胞NO的產(chǎn)生具有抑制作用，callicapene M3（30）、callicapene M4（31）、callicapene M5（32） 的IC50值分別是48.15、46.31、38.72μM，callicapoic acid M3（78）、callicapoic acid M4（79）、callicapoic acid M5（80）的抑制率為34.47-40.13%，7α-hydroxysandaracopimaric acid（89）和 8（14），15-sandaracopimaradiene-7α，18- diol（90）的抑制率為40.23-46.78%。Sun X等［13］研究發(fā)現(xiàn)其分離得到的9個二萜類化合物均對脂多糖誘導的小膠質(zhì)細胞BV-2 NO的產(chǎn)生具有抑制作用，并利用分子對接技術研究了NO抑制某些生物活性化合物的可能機制，揭示了生物活性化合物與誘導型一氧化氮合酶（iNOS）蛋白的相互作用。

2.8 其他作用 研究表明，紫珠屬植物除以上藥理作用外還具有多種藥理作用，Gao J B等［14］為探索珍珠楓對免疫介導性疾病的潛在治療靶點，測定了從該植物中得到的化合物對13種激酶酶的抑制活性，結(jié)果表明8個化合物脾絡氨酸激酶具有中度抑制作用，18-hydroxydehydroabietic acid和（4R，5R，10S）-18-acetoxyabieta- 8，11，13，15-tetraen-19-oic acid的半抑制濃度分別是7.2、10.7μM。焦楊等［46］研究了馬鞭草科多種植物的抗補體活性，實驗數(shù)據(jù)表明尖尾楓水提物及醇提物在經(jīng)典途徑和旁路途徑均呈現(xiàn)出一定程度的抗補體活性。Zhou Z等［32］采用Born法測定了裸花紫珠中6個單體化合物的抗血小板聚集活性，結(jié)果顯示化合物2α，3α，19α，23-tetrahydroxyurs-12，20（30）-dien-28-oic acid（140）、2α，3α，19α-trihydroxyurs-12-en-28-oic acid-28-O-β-D-xylopyranosyl（1→2）-β-D-glucopyranoside（141）對ADP誘導的血小板聚集具有顯著抑制作用，半最大效應濃度分別是9.48μM、25.31μM，同時在溶血實驗中并不出現(xiàn)溶血作用，其他4個化合物未表現(xiàn)出抗血小板活性。據(jù)報道齊墩果酸、熊果酸等均能抑制血小板聚集，可推測裸花紫珠中三萜化合物可能是抗血小板聚集的活性成分，故可認為裸花紫珠不僅能止血還能化瘀。

3 結(jié)語

紫珠屬植物資源豐富，具有多種化學成分和顯著的生物活性。許多化學成分其結(jié)構與生物活性具有一定的聯(lián)系，例如二萜類化合物大多顯示細胞毒活性，同時具有抗癌活性［22］，在很多重大疾病方面有很大的治療效果，因此得到細胞毒性適中的二萜類化合物很有必要；苯乙醇苷類成分具有神經(jīng)保護、改善記憶等作用，在治療老年癡呆癥等疾病方面具有很大的空間，同時還具有止血作用。隨著研究的不斷深入，國內(nèi)外學者從該屬植物中得到很多具有生物活性的化合物，然而目前的研究還不足以完全研究清楚該屬植物的化學成分以及生物活性，例如單萜、倍半萜、苯乙醇苷類等成分得到的還很少，很多藥理機制還沒研究透，因此還需要學者們不斷進行探索。目前市場上還是以廣東紫珠、裸花紫珠、大葉紫珠及紫珠葉為原料開發(fā)出各類產(chǎn)品，例如以廣東紫珠為君藥的抗宮炎片和抗宮炎膠囊，由裸花紫珠一種藥材制成的裸花紫珠片、裸花紫珠分散片、裸花紫珠栓、裸花紫珠合劑、裸花紫珠膠囊以及裸花紫珠顆粒，以大葉紫珠及其提取物作為主要成份的三七血傷凝膠囊、紫地寧血散，以紫珠葉為主要成分的痔炎消顆粒、11號止血粉和婦炎靈膠囊等。該屬的其他植物目前研究和利用相對較少，因此該屬植物資源的開發(fā)利用具有很大的潛力。