口腔黏膜下纖維性變的成因及癌變的相關(guān)性研究

翦新春， 高 興， 譚 茜

（中南大學(xué)湘雅醫(yī)院口腔醫(yī)學(xué)中心口腔頜面外科，中南大學(xué)口腔癌前病變研究所，湖南 長(zhǎng)沙 410008）

1952 年Schwarts 首次用“自發(fā)性萎縮性黏膜性口炎（atrophia idiopathica mucosae oris）”的病名報(bào)道了住在非洲南部的5 名印度女性[1]。之后的近70 年，國(guó)內(nèi)外許多學(xué)者對(duì)該病的病因、致病機(jī)制、流行病學(xué)特征、診斷與治療及其癌變的可能性，進(jìn)行了深入的研究，取得許多進(jìn)展[1-33]。但在我國(guó)大陸地區(qū)，目前仍有許多醫(yī)務(wù)工作者對(duì)口腔黏膜下纖維性變（oral submucous fibrosis, OSF）是否是口腔黏膜癌前病變，以及咀嚼檳榔是否是該病的致病因素持懷疑態(tài)度。本文就國(guó)內(nèi)外有關(guān)口腔黏膜下纖維性變的致病因素與癌變的關(guān)系進(jìn)行論述，供臨床參考。

1 口腔黏膜下纖維性變的定義

口腔黏膜下纖維性變是一種可影響口腔任何部位，有時(shí)甚至發(fā)生在咽部的慢性、隱襲性，偶爾伴有軟腭水皰的口腔黏膜慢性?。徊±肀憩F(xiàn)為黏膜上皮組織萎縮， 黏膜固有層和黏膜下層膠原纖維堆積、變性，血管閉塞、減少，導(dǎo)致黏膜蒼白、張口受限及進(jìn)食困難[1-5]。 但在2018 年，Prasad 和Pai[6]兩位學(xué)者對(duì)該定義提出了修訂意見(jiàn)， 其修訂的理由是，經(jīng)過(guò)很多臨床醫(yī)生觀察并發(fā)現(xiàn)，許多口腔黏膜下纖維性變惡變?yōu)榭谇话┗颊叩膹埧谑芟奘沁M(jìn)行性的。 因此，他們建議將口腔黏膜下纖維性變的定義修改為：口腔黏膜下纖維性變是一種可以影響口腔任何部位，有時(shí)甚至發(fā)生在咽部的慢性、隱襲性，偶爾伴有軟腭水皰的潛在惡性病變； 病理表現(xiàn)修改為黏膜上皮組織萎縮，黏膜固有層、黏膜下層膠原纖維改變，血管閉塞，導(dǎo)致黏膜蒼白、進(jìn)行性張口受限及進(jìn)食困難。

2 咀嚼檳榔是口腔黏膜下纖維性變重要的致病因素

口腔黏膜下纖維性變自20 世紀(jì)50 年代初首次被Schwarts 報(bào)道以來(lái)，許多學(xué)者就該病流行病學(xué)和致病因素2 個(gè)方面進(jìn)行了深入的研究，取得了巨大的進(jìn)展[1-2]。

2.1 國(guó)外研究進(jìn)展

口腔黏膜下纖維性變最初在居住于非洲南部的5 名印度女性中發(fā)現(xiàn)，Schwarts 在研究其致病因素時(shí)發(fā)現(xiàn)，這5 名女性日常生活中有長(zhǎng)期咀嚼檳榔的習(xí)慣。 因此，他推斷咀嚼檳榔可能是導(dǎo)致口腔黏膜下纖維性變的重要致病因素之一，但當(dāng)時(shí)他并不十分確定。 因非洲居住條件艱苦，居民普遍存在營(yíng)養(yǎng)不良的情況，所以研究該病致病因素時(shí)，同時(shí)把食物刺激、營(yíng)養(yǎng)因素、免疫和遺傳因素等列入其中[1-2]；但學(xué)者們?nèi)匀话阎攸c(diǎn)放在咀嚼檳榔這個(gè)致病因素上。國(guó)際癌癥研究中心（IARC）頭頸腫瘤中心專家對(duì)有咀嚼檳榔習(xí)慣的印度和巴基斯坦人群進(jìn)行了咀嚼檳榔與口腔黏膜下纖維性變關(guān)系的流行病學(xué)調(diào)查，結(jié)果顯示，咀嚼檳榔與該病的發(fā)生有較強(qiáng)的相關(guān)性， 咀嚼檳榔組發(fā)生口腔黏膜下纖維性變的概率是非咀嚼檳榔組的60～132 倍[1,7-11]。因此，世界衛(wèi)生組織（WHO）把過(guò)度咀嚼檳榔確定為導(dǎo)致口腔黏膜下纖維性變的重要因素。 此后，WHO 又對(duì)口腔黏膜下纖維性變是否會(huì)發(fā)生癌變進(jìn)行了相關(guān)研究。

2.2 國(guó)內(nèi)研究進(jìn)展

在臺(tái)灣地區(qū)，人們習(xí)慣咀嚼檳榔鮮果（圖1A）。咀嚼的方法是將檳榔鮮果分為2 瓣，在2 瓣中間加入貝殼粉等調(diào)料，外包荖葉，放入口內(nèi)咀嚼。 據(jù)統(tǒng)計(jì)，在臺(tái)灣2 900 萬(wàn)人口中，有37%的人咀嚼檳榔[12]。因此， 臺(tái)灣地區(qū)口腔黏膜下纖維性變的患者較多。有研究證實(shí)，臺(tái)灣地區(qū)口腔黏膜下纖維性變男性患者中， 有57.9%的患者既咀嚼檳榔又吸煙，39.3%的患者只咀嚼檳榔不吸煙；而在女性患者中，她們大多只咀嚼檳榔不吸煙，但患病率仍較高[14]。研究證實(shí)，咀嚼檳榔是導(dǎo)致口腔黏膜下纖維性變重要的危險(xiǎn)因素，嚼檳榔群體患口腔黏膜下纖維性變的相對(duì)危險(xiǎn)值是不嚼檳榔群體的109～287 倍；而且，每天嚼檳榔的頻率越高、咀嚼的年限越長(zhǎng)，患口腔黏膜下纖維性變的概率就越大[12]。 咀嚼檳榔導(dǎo)致口腔黏膜下纖維性變與每天咀嚼檳榔的量及時(shí)間有量效依賴關(guān)系[13-16]。

海南和云南地區(qū)以咀嚼檳榔鮮果為主（圖1B），咀嚼的方法與臺(tái)灣地區(qū)類似。 因新鮮檳榔無(wú)法長(zhǎng)期保存，湖南湘潭及其他部分地區(qū)將其制成干檳榔出售。 目前，中國(guó)大陸地區(qū)流行的檳榔有2 種，即新鮮檳榔與干檳榔（圖1）。

本文作者曾對(duì)?？谑芯捉罊壚普哌M(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查，確診了123 例口腔黏膜下纖維性變患者[17]。嚼干檳榔者42 例，其中30 例在嚼檳榔后5 年內(nèi)被確診為口腔黏膜下纖維性變， 發(fā)生率為71．4%（30/42）；嚼新鮮檳榔者36 例，5 年內(nèi)檢出口腔黏膜下纖維性變者8 例，發(fā)生率為22.2%（8/36）。 統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明咀嚼干檳榔者5 年內(nèi)口腔黏膜下纖維性變的發(fā)病率高于咀嚼鮮檳榔者，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ χ2=18．79，P＜0.01）。以上兩者同期口腔黏膜下纖維性變共同發(fā)病率為48.7%（38/78）, 既咀嚼干檳榔又咀嚼鮮檳榔者45 例，5 年內(nèi)檢出口腔黏膜下纖維性變者20 例，發(fā)生率為44．4%（20/45），兩者檢出率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05）。

圖1 中國(guó)目前流行的2 種檳榔咀嚼物Figure 1 Two popular betel quids at the moment in China

目前，國(guó)內(nèi)大部分學(xué)者也認(rèn)為，過(guò)量咀嚼檳榔是導(dǎo)致口腔黏膜下纖維性變的重要致病因素，且咀嚼鮮檳榔或干檳榔均可導(dǎo)致口腔黏膜下纖維性變。

3 口腔黏膜下纖維性變是一種真正的癌前病變

Paymaster[18]于1956 年報(bào)道了1 組病例，650 例口腔癌患者中有1/3 伴發(fā)口腔黏膜下纖維性變。因此，他提出了“口腔黏膜下纖維性變是一種口腔黏膜癌前狀態(tài)（oral mucous precancerous condition）”的假設(shè)。 隨后，國(guó)內(nèi)外許多學(xué)者就此進(jìn)行了深入的研究。

3.1 國(guó)外研究進(jìn)展

繼Paymaster 之后，Pindborg[19]于1972 年發(fā)現(xiàn)：①在口腔癌患者中，口腔黏膜下纖維性變的發(fā)病率較高；②在口腔黏膜下纖維性變患者中，口腔癌的發(fā)病率較高； ③在口腔黏膜下纖維性變病例中，臨床上有口腔癌的組織病理學(xué)診斷；④口腔黏膜下纖維性變病例中，上皮不典型增生的檢出率較高；⑤在口腔黏膜下纖維性變病例中， 白斑的發(fā)生率較高。1982 年，Pindborg[19]把口腔黏膜下纖維性變定性為一種口腔癌前狀態(tài)。至此之后，WHO 專家組對(duì)咀嚼檳榔導(dǎo)致口腔黏膜的病變進(jìn)行了深入的研究，并分別于1985 年、2004 年和2017 年在全世界不同地區(qū)召開(kāi)了學(xué)術(shù)會(huì)議[20-23]。 在1985 年的會(huì)議上，IARC 將口腔黏膜下纖維性變列為癌前狀態(tài)[20]。 2004 年，在法國(guó)里昂的會(huì)議上，IRAC 也把口腔黏膜下纖維性變定性為“口腔黏膜潛在惡性病變（oral potentially malignant disorders，OPMDs）”[21]。 目前，許多國(guó)際上的學(xué)術(shù)論文均提到，口腔纖維性病變是具有口腔黏膜下纖維性變背景的口腔鱗狀細(xì)胞癌的癌前病變[24-27]。IRAC 已經(jīng)把口腔黏膜下纖維性變列為具有惡變潛能的口腔黏膜病變[25-27]。

3.2 臺(tái)灣地區(qū)研究進(jìn)展

臺(tái)灣地區(qū)以咀嚼鮮檳榔為主，在咀嚼檳榔的群體中，口腔黏膜下纖維性變的發(fā)生率為60.8%[12]。 其中，73.1%的男性患者同時(shí)吸煙， 而女性患者中，僅有11.8%同時(shí)吸煙[12]。 另有研究證實(shí)，有8.7%~15.0%的黏膜下纖維性變會(huì)惡變?yōu)榭谇击[狀細(xì)胞癌[28]。 頰部是口腔癌最好發(fā)的部位， 其次為舌背， 其他部位分布比較均勻[29]。

3.3 大陸地區(qū)研究進(jìn)展

在中國(guó)大陸地區(qū)， 隨著干檳榔的流通不斷加快，咀嚼檳榔的人群不斷增加，口腔黏膜下纖維性變患者也越來(lái)越多。 因此，口腔癌患者也隨之增加。20 世紀(jì)末期，Tang 等[30]報(bào)道，湖南湘潭地區(qū)黏膜下纖維性變的癌變率為3.3%。 本文作者曾觀察29 例口腔癌患者， 其中26 例為晚期口腔黏膜下纖維性變，占89.65%，剩余3 例為中期口腔黏膜下纖維性變，僅占10.35%[31]。 另有1 項(xiàng)研究報(bào)道了湖南長(zhǎng)沙市的5 家醫(yī)院曾于2006 年收治了305 例口腔癌患者，但在2016 年，同樣是這5 家醫(yī)院，收治的病例數(shù)已增加至11 882 例，10 年間同期病例數(shù)增長(zhǎng)了23.62 倍[32]。

4 長(zhǎng)期咀嚼檳榔導(dǎo)致口腔黏膜多種病變

檳榔是一種果實(shí)，其可被檳榔愛(ài)好者作為一種嗜好品放入口腔中咀嚼。 將鮮檳榔或干檳榔放入口內(nèi)咀嚼到最后時(shí)， 殘留于口腔內(nèi)的均為檳榔纖維（圖2）。檳榔對(duì)口腔黏膜既有化學(xué)刺激，也有物理刺激。 長(zhǎng)期的物理刺激導(dǎo)致口腔黏膜上皮增厚或過(guò)度角化，形成口腔黏膜白斑；檳榔中添加劑的化學(xué)成分滲透入口腔上皮內(nèi)，使上皮增生或萎縮，導(dǎo)致口腔上皮顏色改變，成為灰白色。 檳榔中的化學(xué)成分通過(guò)損傷的黏膜層進(jìn)入黏膜下層，與黏膜下層的大分子結(jié)合發(fā)生遲發(fā)性免疫反應(yīng)，導(dǎo)致黏膜下膠原纖維增生、玻璃樣變，形成纖維條索；黏膜下的毛細(xì)血管充血、狹窄和閉塞，繼而形成口腔黏膜下纖維性變?？谇火つぐ装?、口腔黏膜下纖維性變、口腔黏膜苔癬樣變和口腔黏膜過(guò)度角化癥均可在咀嚼檳榔者的口腔中出現(xiàn)。 這些病變可分別以1 種或2 種甚至2 種以上形式同時(shí)存在于同一患者的口腔中（圖3）。 在臺(tái)灣的1 組160 例疣狀白斑的病例中，51 例同時(shí)伴有口腔黏膜下纖維性變[30]。 另1 組臺(tái)灣地區(qū)1 458 例伴有潛在惡性口腔黏膜病變的病例中， 口腔黏膜下纖維性變非典型增生者占2.45%， 上皮增生、過(guò)度角化非典型增生者占8.85%，口腔黏膜下纖維性變者占27.57%，扁平苔癬者占9.80%，疣狀增生者占22.22%，上皮增生、過(guò)度角化者占29.02%。 其中，發(fā)生在雙側(cè)頰部的病變占比為68.93%，發(fā)生在舌背部和下唇部的病變占比分別為11.52%和7.06%[33]。

5 全民動(dòng)員，科學(xué)控制口腔癌

口腔黏膜下纖維性變、口腔黏膜白斑均為口腔黏膜的癌前病變或口腔潛在惡性病變, 均可見(jiàn)于檳榔愛(ài)好者的口腔黏膜上。 大量的研究證實(shí)，上述這些疾病可惡變?yōu)榭谇击[狀細(xì)胞癌，口腔黏膜白斑的癌變發(fā)生率為3.7%左右[34]，口腔黏膜下纖維性變的癌變率為1.19%~30.40%[30-31,35-36]。 顯然，如果要預(yù)防和控制口腔癌的發(fā)生，首先必須要找到口腔黏膜白斑和口腔黏膜下纖維性變的病因， 并及時(shí)干預(yù)，即必須戒除吸煙、飲酒和咀嚼檳榔的不良習(xí)慣。 每個(gè)國(guó)家的相關(guān)政府機(jī)關(guān)需制定禁止吸煙、飲酒及咀嚼檳榔的相關(guān)政策，加強(qiáng)履行政府對(duì)控制口腔癌發(fā)生的監(jiān)管責(zé)任。 醫(yī)院行政部門(mén)和各類宣傳媒體應(yīng)對(duì)不良生活習(xí)慣導(dǎo)致疾病的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行廣泛宣傳，使大眾認(rèn)識(shí)到其危害，自覺(jué)戒除這些習(xí)慣，以減少口腔癌的發(fā)生。 醫(yī)務(wù)工作者必須擔(dān)負(fù)起監(jiān)控口腔癌的責(zé)任，大力宣傳控癌、防癌的方法和重要性。 對(duì)已經(jīng)發(fā)生癌前病變或癌癥者， 應(yīng)勸其進(jìn)行積極有效的治療，以控制癌癥的發(fā)生和發(fā)展[37-38]，最大限度地保存其勞動(dòng)能力，保證生活質(zhì)量[39-42]。

圖2 口內(nèi)咀嚼后的檳榔纖維Figure 2 Betel quid fibers waste after chewing in the oral cavity

圖3 咀嚼檳榔致口腔頰黏膜癌前病變及口腔癌Figure 3 Chewing betel quid causes oral precancerous lesions and oral cancer on the buccal mucosa

綜上所述，長(zhǎng)期咀嚼檳榔會(huì)導(dǎo)致口腔黏膜下纖維性變和其他口腔黏膜潛在惡性病變，這些病變可惡變?yōu)榭谇击[狀細(xì)胞癌。 因此，醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)該大力宣傳長(zhǎng)期咀嚼檳榔的危害，并告誡檳榔愛(ài)好者盡快戒除該惡習(xí)。