肝內(nèi)膽管細胞癌牙齦轉(zhuǎn)移1 例及文獻回顧

徐 懿， 賀曉彤， 戴 薇， 李怡寧， 胡濟安

（1. 浙江大學醫(yī)學院附屬口腔醫(yī)院病理科；2. 浙江省口腔生物醫(yī)學研究重點實驗室，浙江大學口腔醫(yī)學院，浙江 杭州 310006）

口腔中的轉(zhuǎn)移性腫瘤少見[1]，1978 年—2018 年間國內(nèi)外文獻報道的肝膽管細胞癌轉(zhuǎn)移至口腔的病例少于5 例，肝癌轉(zhuǎn)移至口腔的病例少于20 例?？谇晦D(zhuǎn)移癌中牙齦、軟腭為相對好發(fā)的部位，組織學分化程度較低。因其少見，易被臨床醫(yī)生忽視。浙江大學醫(yī)學院附屬口腔醫(yī)院于2019 年9 月收治了1 例肝內(nèi)膽管細胞癌轉(zhuǎn)移至牙齦的病例，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

患者男性，72 歲。 主訴：發(fā)現(xiàn)牙齦腫物2 周。 現(xiàn)病史：左下后牙頰側(cè)區(qū)牙齦腫脹2 周，自覺腫物生長迅速，自行戳破后，腫脹加劇，影響進食。 既往史：患肝血吸蟲病50 余年，肝硬化20 余年，肝癌1 年余，右肝癌切除術(shù)后，腫瘤復發(fā)。 專科體格檢查：左下頜第一、第二磨牙間頰側(cè)牙齦見一腫物，大小約3.0 cm×2.0 cm×1.5 cm，質(zhì)軟，有蒂，色澤與牙齦顏色相似，腫物表面光滑無潰爛；左下頜第一磨牙大面積齲壞；營養(yǎng)良好，神志清；面部不對稱，左側(cè)面頰部略隆起。 臨床診斷為左下頜第一磨牙區(qū)：①牙齦瘤；②慢性根尖周炎。

患者17 個月前于外院診斷為混合性肝細胞癌（中分化肝細胞癌+中分化膽管細胞癌），2018 年5 月行右肝癌切除術(shù)。 術(shù)后13 個月復發(fā)，行右肝穿刺活檢：鏡下見腫瘤細胞呈柱狀，核漿比小，核仁明顯，分化較差，與周圍間質(zhì)無明顯邊界。 診斷為低分化腺癌伴壞死，組織學形態(tài)差，未能區(qū)分肝細胞或膽管細胞來源，結(jié)合免疫組織化學檢查，考慮膽管來源可能性大；免疫組織化學結(jié)果：CK7(+)、CK19(+)、CKpan(+)、Hep Par(-)、AFP(-)、CD34(-)、CD31(-)。 患者于2019 年7 月在外院行經(jīng)導管動脈化療栓塞術(shù)（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）。2019 年9 月30 日于我院行左下后牙區(qū)牙齦腫物切除術(shù)，標本術(shù)后送病理檢查。

1.2 輔助檢查

肺部CT 平掃結(jié)果：兩肺多發(fā)結(jié)節(jié)，對比最近1次的CT 平掃結(jié)果，為新增結(jié)節(jié)。 肝膽磁共振平掃見右肝癌切除后TACE 術(shù)后改變，腫瘤內(nèi)部壞死。X線片結(jié)果：左下頜第一磨牙近中低密度影，根尖可見低密度影，根分叉處牙槽骨吸收（圖1）。

圖1 根尖片示左下頜第一磨牙Figure 1 Radiograph showing the first molar of the left mandible

1.3 大體檢查

送檢組織為1 塊灰白色橢圓形黏膜組織，大小約2.0 cm×1.5 cm×1.5 cm， 黏膜表面糜爛， 切面灰白、質(zhì)中，可見灶性出血（圖2）。

圖2 送檢的大體標本Figure 2 Gross specimen submitted for examination

1.4 鏡下觀察

口腔腫瘤蘇木精-伊紅（HE）染色結(jié)果（圖3）：黏膜上皮部分增厚，棘層增生，黏膜厚度不均，上皮釘突伸長；部分黏膜糜爛，纖維素滲出，大量中性粒細胞、淋巴細胞、漿細胞浸潤；黏膜下層大量血管增生及嗜堿性粒細胞浸潤； 腫瘤細胞排列呈片塊狀，深部可見灶性壞死；腫瘤細胞大，核位于中央，核仁明顯，細胞異型性大，核分裂多；腫瘤細胞間有大量中性粒細胞浸潤；高倍鏡下固有層內(nèi)見大量圓球形細胞，胞核空泡樣，體積增大，部分區(qū)域可見胞核濃染及病理性核分裂象。免疫組織化學結(jié)果（圖4）：Hep Par(-)、EMA(-)、CK（AE1/AE3）(+)、Vimentin(+++)、Ki-67(20%)、SMA(-)、S-100(-)、CD45(-)、CD68(-)、HMB45(-)，提示腫瘤具有上皮和間葉的雙向分化潛能。 最終診斷：膽管細胞癌牙齦轉(zhuǎn)移。

圖3 口腔腫瘤HE 染色Figure 3 Histopathology of the metastatic tumor

圖4 口腔腫瘤免疫組織化學結(jié)果Figure 4 Immunohistochemistry of the metastatic tumor

1.5 治療與隨訪

患者局部切除牙齦轉(zhuǎn)移灶后出院，于外院繼續(xù)接受治療，1 個月后隨訪，患者死亡。

2 討論

2.1 臨床特征

肝癌的口腔轉(zhuǎn)移病例少見[1]。1916 年—2011 年間國外文獻中有關(guān)肝癌的口腔轉(zhuǎn)移病例報道了12 例，其中9 例發(fā)生于牙齦，2012 年—2018 年間國外文獻又報道了3 例[2]。 1989 年—2018 年間國內(nèi)文獻報道了6 例，其中4 例發(fā)生于牙齦，文獻中報道肝癌的口腔轉(zhuǎn)移多為肝細胞肝癌， 僅1 例肝內(nèi)膽管細胞癌轉(zhuǎn)移至腭黏膜的病例[3]。口腔中轉(zhuǎn)移癌主要來源于其他器官的血或淋巴的遠處轉(zhuǎn)移， 一般距離原發(fā)灶遠， 臨床發(fā)現(xiàn)口腔轉(zhuǎn)移時， 常伴有其他器官如肺、消化道的轉(zhuǎn)移[4-6]。 Kumar 等[7]的分析認為，口腔常為轉(zhuǎn)移癌的二次轉(zhuǎn)移區(qū)，惡性腫瘤發(fā)生口腔轉(zhuǎn)移時，常已發(fā)生肺轉(zhuǎn)移。 本病例中，患者肺部CT 結(jié)果顯示肺部有新發(fā)結(jié)節(jié)，可能為肺部轉(zhuǎn)移灶經(jīng)淋巴轉(zhuǎn)移至口腔牙齦的二次轉(zhuǎn)移。 二次轉(zhuǎn)移的腫瘤組織學分化程度差，常發(fā)生變異，難以直接辨認來源。 從原發(fā)灶到口腔轉(zhuǎn)移灶出現(xiàn)的時間為數(shù)月至10 余年[2]。除牙齦外，口腔轉(zhuǎn)移癌還好發(fā)于舌、腭部，影像學上可伴有骨組織破壞，結(jié)合正電子發(fā)射計算機斷層顯像（FDG-PET/CT）掃描結(jié)果考慮是否伴有全身廣泛轉(zhuǎn)移[4]，甲胎蛋白（AFP）、糖類抗原199（CA199）等腫瘤標記物含量升高，具有提示意義[6]。

Allon 等[2]回顧了156 例發(fā)生于口腔的轉(zhuǎn)移癌,認為牙齒的存在是口腔轉(zhuǎn)移癌好發(fā)的原因之一，若牙齒存留，轉(zhuǎn)移癌多見于牙齦，可能與牙齦中的炎性環(huán)境為腫瘤細胞提供了合適的微環(huán)境有關(guān)；若牙列缺失，轉(zhuǎn)移癌更常侵襲其他黏膜，如舌黏膜等。 研究顯示25%左右的口腔轉(zhuǎn)移癌是機體其他隱匿惡性疾病的首發(fā)征兆[2,8-9]。 約31%的病例中，口腔為最早發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)移灶[10]。故詳細了解病史，充分考慮轉(zhuǎn)移癌可能性對患者早期診斷、及時治療、遠期療效及降低誤診率都具有重要意義。

2.2 診斷與鑒別診斷

本病例中，腫瘤的病理表現(xiàn)為大細胞，核漿比大，異型性明顯。免疫組織化學標記物CK 及Vimentin均表達陽性， 提示其具有上皮間葉的雙向分化，分化程度較差，需要與滑膜肉瘤、惡性黑色素瘤等鑒別。 腫瘤細胞以多邊形為主，少見梭形，且多邊形腫瘤細胞Vimentin 表達陽性， 因此排除滑膜肉瘤；HMB45 表達陰性，綜合HE 染色結(jié)果，排除惡性黑色素瘤。 患者1 年前曾被診斷為混合性肝細胞癌，肝細胞的標記物Hep Par 染色結(jié)果為陰性， 給我們診斷上造成了一定的困擾。 本次免疫組織化學結(jié)果：Hep Par(-)、EMA(-)、CKAE1/AE3(+)、Vimentin(+++)、Ki-67(20%)、SMA(-)、S-100(-)、CD45(-)、CD68(-)、HMB45 (-)， 結(jié)合此前外院的肝臟穿刺檢查結(jié)果：CK7(+)、CK19(+)。 最終診斷為：膽管細胞癌牙齦轉(zhuǎn)移。 在腫瘤的轉(zhuǎn)移過程中，常發(fā)生形態(tài)學上的改變。本例肺部有新增結(jié)節(jié)，考慮肺部已存在轉(zhuǎn)移，推測腫瘤在不斷轉(zhuǎn)移過程中由混合性肝細胞癌向膽管細胞癌方向轉(zhuǎn)化，后轉(zhuǎn)移至牙齦。

本病例主要考慮與鱗狀細胞癌、肝細胞癌及表現(xiàn)為雙相分化的滑膜肉瘤和惡性黑素瘤鑒別診斷。詳見表1。

表1 鑒別診斷Table 1 Differential diagnosis

2.3 治療和預后

治療和預后主要取決于腫瘤起源部位及其轉(zhuǎn)移擴散程度。 口腔的轉(zhuǎn)移性腫瘤通常預后不良，患者多在轉(zhuǎn)移后的數(shù)月至1 年內(nèi)死亡，5 年生存率＜10%[2,5,7,11]。如能完整切除原發(fā)灶腫瘤且患者身體條件允許，應(yīng)采取手術(shù)切除、放療、化療等方式積極治療轉(zhuǎn)移性病變。 如原發(fā)灶復發(fā)或有廣泛轉(zhuǎn)移，則應(yīng)采取放療、化療或生物治療等方式，或與局部切除術(shù)相結(jié)合，以減小腫瘤大小，減輕患者的痛苦，保持口腔功能，以改善患者的生活質(zhì)量為目的[12]。