羥氯喹治療干燥綜合征患者的療效

賈顏瑜，趙林，李夢(mèng)濤，趙久良，徐東，趙巖，曾小峰

干燥綜合征是以口干、眼干為主要臨床表現(xiàn)，累及外分泌腺的一類慢性自身免疫性疾病，部分患者會(huì)出現(xiàn)間質(zhì)性肺病、腎小管酸中毒及血液系統(tǒng)受累等表現(xiàn)，疲勞、乏力等非特異性癥狀也不少見，且持續(xù)不能緩解，影響生活質(zhì)量。目前干燥綜合征尚缺乏明顯有效的治療藥物，既往的一些研究和指南提示羥氯喹作為一種免疫調(diào)節(jié)藥物，可能對(duì)口眼干、炎癥性骨骼肌肉疼痛有效[1-3]。本研究對(duì)國(guó)家風(fēng)濕病數(shù)據(jù)中心(Chinese Rheumatism Data Center,CRDC)數(shù)據(jù)庫(kù)中單獨(dú)應(yīng)用羥氯喹的原發(fā)性干燥綜合征患者進(jìn)行分析，以期了解真實(shí)世界中羥氯喹的應(yīng)用情況以及對(duì)原發(fā)性干燥綜合征患者的療效。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

納入2016年5月至2018年12月在CRDC數(shù)據(jù)庫(kù)登記的資料完整、滿足以下標(biāo)準(zhǔn)的原發(fā)性干燥綜合征患者；(1)滿足2002年ESSG干燥綜合征分類標(biāo)準(zhǔn)[4]或2016年ACR/EULAR干燥綜合征分類標(biāo)準(zhǔn)[5]；(2)數(shù)據(jù)庫(kù)有患者基線數(shù)據(jù)，且有9～15個(gè)月隨訪資料；(3)整個(gè)觀察期持續(xù)單純應(yīng)用羥氯喹(0.2～0.4 g/d)，未用激素、免疫抑制劑(如甲氨蝶呤、來氟米特等)、生物制劑或小分子靶向藥、植物制劑(雷公藤多苷、白芍總苷)或中藥，未長(zhǎng)期應(yīng)用滴眼液、促進(jìn)唾液分泌的藥物。

1.2 方法

收集治療前后人口學(xué)資料(性別、發(fā)病年齡)、并發(fā)癥、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、ESSDAI評(píng)分、ESSPRI評(píng)分、患者主觀評(píng)價(jià)及醫(yī)師對(duì)疾病整體評(píng)估評(píng)分。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 一般資料

2016年5月至2018年12月期間CRDC數(shù)據(jù)庫(kù)登記的資料完整的、持續(xù)單純應(yīng)用羥氯喹并有9～15個(gè)月隨訪資料患者共54例，其中女性為主(F/M 53/1)，平均發(fā)病年齡為(45.5±12.9)歲，病程(確診到入組時(shí)間)13(3,32)個(gè)月。

2.2 臨床特征

9例患者(16.7%)有甲狀腺疾病，以甲減最為常見(5例)。10例(18.5%)患者出現(xiàn)腺體腫大，均為腮腺腫大，2例(3.7%)并發(fā)腎小管酸中毒，4例(7.4%)并發(fā)血小板減少，隨訪后均無新增病例。此組患者中無并發(fā)肺動(dòng)脈高壓、周圍神經(jīng)病變、自身免疫性肝炎、PBC、溶血性貧血的患者。治療后其他臨床表現(xiàn)無明顯改變(表1)。

表1 干燥綜合征患者基線及隨訪期臨床特點(diǎn)

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查

干燥綜合征患者基線抗體中抗SSA抗體陽(yáng)性率高達(dá)86.3%(44/51)；ACA陽(yáng)性少見，為6.1%(2/33)；其他基線抗體ANA陽(yáng)性率為96.1%(49/51)，抗Ro-52陽(yáng)性率為74.4%(32/43)，抗SSB陽(yáng)性率為39.2%(20/51)。羥氯喹治療后ESR、IgG、IgA、IgM均較基線有顯著下降(P<0.05)(表2)。IgA升高患者的比例較前顯著下降(P<0.05)(表3)。

表3 干燥綜合征患者基線及隨訪期實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化比例

表2 干燥綜合征患者基線及隨訪期實(shí)驗(yàn)室檢查

2.4 活動(dòng)性評(píng)分

羥氯喹治療后干燥綜合征患者ESSDAI評(píng)分、干燥主觀評(píng)價(jià)、疲乏主觀評(píng)價(jià)、醫(yī)師對(duì)病情整體評(píng)估分?jǐn)?shù)較基線水平均有顯著改善(P<0.05)(表4)。

表4 干燥綜合征患者基線及隨訪期活動(dòng)性評(píng)分

3 討論

干燥綜合征是一種慢性自身免疫性疾病，除了常見的口眼干燥外，部分患者會(huì)累及臟器，影響預(yù)后。有關(guān)干燥綜合征的治療目前尚缺乏共識(shí)，針對(duì)不同的臟器受累治療不同。臨床實(shí)踐中，羥氯喹作為一種免疫調(diào)節(jié)藥物已廣泛用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡和干燥綜合征的治療。

在干燥綜合征發(fā)病過程中，固有免疫系統(tǒng)和獲得性免疫系統(tǒng)相互刺激導(dǎo)致持續(xù)腺體損傷和功能障礙。研究顯示分泌性腺細(xì)胞的損傷凋亡[6]，形成SSA抗原/hYRNA復(fù)合體遷移至細(xì)胞表面小泡[7]，此復(fù)合體被DC(樹突細(xì)胞)或B細(xì)胞吞噬，與細(xì)胞內(nèi)的TLR(Toll樣受體)結(jié)合[8-10]，可以誘導(dǎo)Ⅰ型干擾素，尤其是IFN-α明顯增加[11]，導(dǎo)致宿主細(xì)胞損傷[12]，產(chǎn)生的IFN可進(jìn)一步增強(qiáng)B細(xì)胞、DC、巨噬細(xì)胞的活化[13]。形成的SSA/hYRNA復(fù)合體在DC和巨噬細(xì)胞中，刺激產(chǎn)生高水平的炎性細(xì)胞因子，如IL-1、IL-6、TNF-α等，增加炎癥作用。另外，通過TLR結(jié)合B細(xì)胞上的BCR，被內(nèi)吞后與細(xì)胞內(nèi)體/溶酶體上的TLR結(jié)合，激活B細(xì)胞[14-15]刺激抗SSA及抗SSB抗體進(jìn)一步生成。TLR的刺激還可激活高內(nèi)皮小靜脈，進(jìn)一步促進(jìn)淋巴細(xì)胞歸巢到腺體[16]。羥氯喹通過阻止核酸與TLR的相互作用、穩(wěn)定微粒體膜、抑制細(xì)胞內(nèi)體/溶酶體中的TLR激活[17-18]，從而抑制吞噬細(xì)胞的IFN-α產(chǎn)生；抑制B細(xì)胞、DC及巨噬細(xì)胞活化；抑制淋巴細(xì)胞歸巢等一系列作用所造成的免疫系統(tǒng)激活所致的自身組織損傷及炎性介質(zhì)產(chǎn)生，而在干燥綜合征的治療中發(fā)揮作用。

目前關(guān)于羥氯喹治療干燥綜合征的臨床試驗(yàn)主要集中在口干及眼干的治療效果，且結(jié)果不一，仍缺乏長(zhǎng)期大型前瞻性試驗(yàn)證實(shí)羥氯喹對(duì)干燥綜合征的治療作用。2004年至2006年北京協(xié)和醫(yī)院曾對(duì)干燥綜合征有主觀或客觀指標(biāo)異常且無內(nèi)臟損害的患者前瞻性應(yīng)用羥氯喹治療1年，結(jié)果顯示口干和關(guān)節(jié)痛減輕，ESR、IgG和IgM水平下降[3]。但此研究也存在著明顯局限性，入組患者數(shù)目較少，且有一半以上患者失訪。法國(guó)的一項(xiàng)多中心隨機(jī)安慰劑對(duì)照研究，對(duì)120例原發(fā)性干燥綜合征患者觀察24周，發(fā)現(xiàn)與安慰劑組相比羥氯喹(0.4 g/d)組主要研究終點(diǎn)(乏力、干燥、疼痛癥狀各自VAS評(píng)分改善30%及以上患者的比例)未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但羥氯喹組患者治療后血沉、IgM有顯著改善[19]。這可能與治療時(shí)間相對(duì)較短(24周)有關(guān)。Ho等[20]針對(duì)干燥綜合征眼干的12周隨機(jī)安慰劑對(duì)照研究(39例干燥綜合征患者)顯示，羥氯喹(0.3 g/d)與安慰劑相比治療后客觀的干眼征指標(biāo)(schirmer試驗(yàn)，熒光染色)及ESR、IL-6、血清及淚液中BAFF、TH17細(xì)胞比例在兩組之間均無改變。而另一項(xiàng)針對(duì)眼干的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)羥氯喹可能減輕干燥綜合征的干眼癥狀和客觀檢查，降低淚液BAFF水平[21]。此外，也有研究顯示羥氯喹可以降低唾液和血清中的 BAFF 水平[22]，減輕口干癥狀[22-23]。

本研究對(duì)象來自CRDC數(shù)據(jù)庫(kù)，為全國(guó)多中心前瞻性登記研究，首次展現(xiàn)了羥氯喹在中國(guó)真實(shí)世界的治療現(xiàn)狀和療效?？梢钥吹皆谥袊?guó)羥氯喹單藥治療主要用于無重要臟器受累的干燥綜合征患者。治療1年左右可改善患者干燥疲乏癥狀，降低ESR及免疫球蛋白水平，改善ESSDAI評(píng)分及醫(yī)師對(duì)疾病總體評(píng)分。本研究也存在一定局限性，雖然單純應(yīng)用羥氯喹的患者數(shù)并不少，但隨訪率較低，導(dǎo)致入組的患者數(shù)不多，需增加隨訪率以擴(kuò)大樣本量獲取更多數(shù)據(jù)評(píng)估羥氯喹在干燥綜合征患者中的療效。

綜上，羥氯喹在干燥綜合征患者中長(zhǎng)期應(yīng)用有可能減輕乏力及干燥癥狀，降低疾病活動(dòng)度。