吡唑并喹啉衍生物合成研究＊

時(shí) 潘，劉家言

（南京醫(yī)科大學(xué)康達(dá)學(xué)院，江蘇 連云港 222000）

由于其獨(dú)特的抗瘧活性，喹啉衍生物近年來(lái)受到了相當(dāng)多的關(guān)注，其中包括氯喹和撲瘧喹是治療瘧疾的臨床藥物。吡唑衍生物也具有廣泛的生物學(xué)應(yīng)用，典型的例子是止痛藥和解熱藥安替比林。吡唑并喹啉也是生物活性非常廣泛的雜環(huán)骨架，可以用于抗瘧藥[1]、止痛藥[2]、抗精神病藥物[3]和抗菌藥物[4]等，因此，這類骨架的合成受到了很多關(guān)注。本文選取了吡唑[3，4-b]喹啉、吡唑[3，4-f]喹啉來(lái)分析它們骨架的合成方法。

1 吡唑并喹啉類化合物骨架合成分析

MEHDI M.BARADARANI 等[5]設(shè)計(jì)用三環(huán)靛紅（5，6-二氫 -4h-吡咯[3，2，1-ij]喹啉 -1，2-二酮）與1-芳基-3-甲基吡唑-5- 胺和1，3-環(huán)己二酮發(fā)生三組分一鍋反應(yīng)生成六環(huán)螺環(huán)產(chǎn)物（六氫螺吡唑[3，4-b]喹啉-4，1-吡咯[3，2，1-ij]喹啉 -2’，5（1h，4’h）-二酮）。用4-羥基 -2h-1-苯并吡喃-2-酮代替1，3-環(huán)己二酮也可得到類似的螺旋縮合產(chǎn)物。六氫螺吡唑[3，4-b]喹啉-4，1-吡咯[3，2，1-ij]喹啉 -2’，5（1h，4’h）-二酮的合成如圖1 所示。該反應(yīng)以乙醇為溶劑，F(xiàn)e3O4@Cu（OH）x為納米催化劑，加熱回流，產(chǎn)率可達(dá)到80%，該方法具有操作簡(jiǎn)單、產(chǎn)率高、通用性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)。

HONG L L 等[6]在溫和的條件下，用易得的6-氨基吲唑、苯甲酰乙腈、芳醛為原料，無(wú)需催化劑，以乙醇為溶劑，在加熱回流進(jìn)行三組分反應(yīng)，合成較高產(chǎn)率的含有吡唑并喹啉骨架的吲哚衍生物，且反應(yīng)后處理簡(jiǎn)單。芳醛和苯甲酰乙腈經(jīng)過(guò)初始的克腦文蓋爾縮合反應(yīng)生成中間產(chǎn)物，中間產(chǎn)物和6-氨基吲唑之間發(fā)生邁克爾加成反應(yīng)，生成的中間產(chǎn)物發(fā)生互變異構(gòu)再進(jìn)行分子內(nèi)環(huán)化、一步脫水，最終獲得廉價(jià)、易獲取的芳香醛、6-氨基吲唑、吲哚苯甲酰乙腈，成功地實(shí)現(xiàn)了一種快速、有效的三組分反應(yīng)，以較高的產(chǎn)率得到了一系列官能化的含吡唑并喹啉骨架的吲哚衍生物，6，9-二氫-1H-吡唑并[3，4-f]喹啉-8-腈的合成如圖2 所示。該方法涉及簡(jiǎn)單的MICHAEL 加成和分子內(nèi)脫水反應(yīng)，可以快速和有效地獲得結(jié)構(gòu)不同的含有吡唑并喹啉骨架的吲哚衍生物。

DONG F 等[7]在無(wú)催化劑條件下，制備了含有氮原子的雜環(huán)。采用芳香族醛，3-甲基-1H-吲唑-6-胺和1，3-二甲基-1H-吡唑-5（4H）-酮進(jìn)行回流反應(yīng)，用EtOH 作溶劑，得到吡唑類化合物螺[異噁唑-4，8′吡唑[3，4-f 喹啉]-5-酮或開(kāi)環(huán)產(chǎn)物，如圖3 所示。

2 總結(jié)與前景展望

吡唑并喹啉化合物的種類繁多，其中的吡唑并喹啉骨架的合成方法也有很多，該類化合物潛在的生物活性促使人們不斷研究新的合成方法。合成的方法雖多，但均存在著缺陷，比如反應(yīng)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)、需要催化劑、反應(yīng)復(fù)雜等，能做到原料經(jīng)濟(jì)環(huán)保、操作簡(jiǎn)單的卻比較少，因此，努力尋找到高效、經(jīng)濟(jì)又綠色的合成路線非常重要。

圖1 六氫螺吡唑[3，4-b]喹啉-4，1-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-2’，5（1h，4’h）-二酮的合成

圖 2 6，9-二氫-1H-吡唑并[3，4-f]喹啉-8-腈的合成

圖3 吡唑類化合物螺[異噁唑-4，8′吡唑[3，4-f 喹啉]-5-酮的合成