兩種封堵器對(duì)卵圓孔未閉患者療效的比較

王登峰， 張超， 韓冬， 李鈺瓏

南陽市中心醫(yī)院心臟大血管外科(河南南陽 473009)

流行病學(xué)報(bào)道[1]顯示，正常成年人中卵圓孔未閉比例為25%～30%，而在不明原因腦卒中患者中此比例更高達(dá)40%～70%；而卵圓孔未閉和不明原因腦卒中間相關(guān)性已被廣泛認(rèn)可，其中反常性栓塞可能在其中發(fā)揮著關(guān)鍵作用[2]。以往大部分報(bào)道提示，針對(duì)卵圓孔未閉人群進(jìn)行封堵干預(yù)有助于預(yù)防遠(yuǎn)期腦血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但亦有報(bào)道提示封堵干預(yù)在預(yù)防腦卒中方面并未較藥物治療顯現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)[3]；而相關(guān)Meta分析認(rèn)為造成療效差異的主要原因?yàn)椴捎梅舛缕黝愋筒煌?，其中Amplatzer封堵器應(yīng)用能夠降低腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[4]；而Cardi-O-Fix 封堵器作為國產(chǎn)專用封堵器之一，其相較于Amplatzer封堵器療效和安全性是否具有差異仍缺乏相關(guān)對(duì)比研究證實(shí)。本研究旨在探討Cardi-O-Fix和Amplatzer封堵器對(duì)卵圓孔未閉患者圍手術(shù)期臨床指標(biāo)、超聲心動(dòng)圖指標(biāo)及并發(fā)癥的影響，為封堵器選擇積累更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年3月至2017年6月南陽市中心醫(yī)院收治卵圓孔未閉患者106例，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為A組(53例)和B組(53例)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合卵圓孔未閉診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；(2)符合封堵器治療指征[5]；(3)年齡18～65歲；(4)方案經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且患者及家屬知情同意。

排除標(biāo)準(zhǔn):(1)原因明確腦卒中；(2)抗血小板或抗凝禁忌證；(3)下腔或盆腔靜脈血栓；(4)心腔內(nèi)血栓；(5)全身嚴(yán)重感染難以控制；(6)肺動(dòng)脈高壓；(7)近2周內(nèi)發(fā)生腦卒中；(8)嚴(yán)重肝腎功能不全；(9)臨床資料不全。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較 例

1.2 治療方法 全部患者均采用PHILIPS IE33型彩超儀進(jìn)行檢查，經(jīng)胸和經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖探頭頻率分別設(shè)置為2～4 MHz、4～7 MHz；選擇心臟胸骨旁四腔、大動(dòng)脈短軸及劍下雙房切面，超聲心動(dòng)圖下確定有無卵圓孔未閉存在、形態(tài)及大小。其中A組患者采用Cardi-O-Fix封堵器治療；B組患者采用Amplatzer封堵器治療；術(shù)前48 h口服阿司匹林3～5 mg/(kg·d)+氯吡格雷75 mg/d；局麻下常規(guī)穿刺股靜脈置入動(dòng)脈鞘管，給予肝素100 U/kg注射并每隔1 h追加1/4負(fù)荷劑量；右心導(dǎo)管經(jīng)未閉卵圓孔送入左心房和左上肺靜脈，再根據(jù)卵圓孔結(jié)構(gòu)特征置入型號(hào)合適封堵器，釋放封堵器后再次自傳送鞘管推入對(duì)比劑觀察分流情況；術(shù)后給予低分子肝素8 000～10 000 U/d皮下注射，連用2 d，同時(shí)術(shù)后阿司匹林3 mg/(kg·d)口服6個(gè)月，氯吡格雷50～75 mg/d口服3個(gè)月；卵圓孔封堵器均為上海形狀記憶合金材料公司生產(chǎn)。

1.3 觀察指標(biāo) (1)圍手術(shù)期臨床指標(biāo)包括手術(shù)時(shí)間、術(shù)中X線透視時(shí)間及住院時(shí)間；(2)分別于術(shù)前、術(shù)后6個(gè)月及12個(gè)月進(jìn)行右向左分流(right to left shunt,RLS)分級(jí)，檢查采用經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖右心聲學(xué)造影，見圖1、2；RLS分級(jí)中無RLS指左心房?jī)?nèi)無微泡；少量RLS指左心房?jī)?nèi)每幀可觀察到1～10個(gè)微泡；中量RLS指左心房?jī)?nèi)每幀可觀察到11～30個(gè)微泡；大量RLS指左心房?jī)?nèi)每幀可觀察到>30個(gè)微泡或左心房?jī)?nèi)充滿微泡[5]；(3)隨訪12個(gè)月，記錄短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack，TIA)和陣發(fā)性心房顫動(dòng)發(fā)生例數(shù)，計(jì)算百分比；TIA/陣發(fā)性心房顫動(dòng)發(fā)生率=(TIA/陣發(fā)性心房顫動(dòng)發(fā)生例數(shù))/總例數(shù)×100%。

圖1 TTE顯示房間隔卵圓窩存在細(xì)小左向右分流

2 結(jié)果

2.1 兩組患者圍手術(shù)期臨床指標(biāo)比較 兩組患者手術(shù)時(shí)間、X線透視時(shí)間及住院時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表2。

圖2 TTE結(jié)合右心聲學(xué)造影證實(shí)左心系統(tǒng)可見較多造影劑呈中量右向左分流

表2 兩組圍手術(shù)期臨床指標(biāo)水平比較

2.2 兩組患者手術(shù)前后RLS分級(jí)情況比較 兩組術(shù)后6個(gè)月和12個(gè)月RLS分級(jí)情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表3。

表3 兩組手術(shù)前后RLS分級(jí)情況比較 例(%)

2.3 兩組患者隨訪TIA和陣發(fā)性心房顫動(dòng)發(fā)生情況 兩組患者隨訪TIA發(fā)生率和陣發(fā)性心房顫動(dòng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表4。

表4 兩組隨訪TIA發(fā)生率和陣發(fā)性心房顫動(dòng)發(fā)生率比較 例(%)

3 討論

多項(xiàng)回顧性報(bào)道[6-7]提示，約30%～40%年青腦卒中患者無法找到確切病因，其中50%以上在行超聲心動(dòng)圖時(shí)檢查是發(fā)現(xiàn)卵圓孔未閉。上世紀(jì)80年代國外學(xué)者在超聲心動(dòng)圖檢查過程中發(fā)現(xiàn)卵圓孔未閉處存在騎跨血栓和血栓漂移現(xiàn)象，這為反常性血栓繼發(fā)卒中提供直接證據(jù)[8]。但通過對(duì)未閉卵圓孔進(jìn)行封堵是否可降低患者遠(yuǎn)期腦血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)仍存在較大爭(zhēng)議。

研究[9-10]結(jié)果證實(shí)，針對(duì)未閉卵圓孔進(jìn)行封堵可降低患者原因不明腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，且效果明顯優(yōu)于藥物保守方案；但CLOSURE I研究結(jié)果則為陰性；同時(shí)在RESPECT研究中，采用符合方案集和接受治療分析發(fā)現(xiàn)患者腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低可達(dá)63.4%、72.7%，但采用符合意向性分析則未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。部分學(xué)者[11]認(rèn)為,以上研究獲得相反結(jié)論除與研究設(shè)計(jì)有關(guān)外，使用封堵器類型不同亦可能在其中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。

國外學(xué)者對(duì)于采用不同類型封堵器封堵治療卵圓孔未閉患者5年隨訪結(jié)果顯示[12]，行 STARFlex封堵器治療組血栓形成和心房顫動(dòng)發(fā)生率較Amplatzer封堵器均更高，而在腦卒中預(yù)防方面Amplatzer封堵器亦具有明顯優(yōu)勢(shì)。而另一項(xiàng)薈萃分析則顯示封堵器不同可對(duì)腦卒中復(fù)發(fā)預(yù)防效果產(chǎn)生影響，其中Amplatzer封堵器應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)下降可達(dá)78%，明顯高于Helex和STARFIex封堵器，進(jìn)一步提示Amplatzer封堵器應(yīng)用安全有效[13]。

國產(chǎn)Cardi-O-Fix封堵器結(jié)構(gòu)特征與Amplatzer封堵器較為類似，但臨床效果和安全性兩者間有無差異仍缺乏相關(guān)研究證實(shí)[14]；同時(shí)術(shù)后復(fù)查往往只對(duì)封堵器位置和有無左向右殘余分流觀察，聲學(xué)造影檢查以確定有無反常栓塞形成和RLS分級(jí)較少，導(dǎo)致無法對(duì)Cardi-O-Fix封堵器在預(yù)防血栓形成和腦卒中復(fù)發(fā)方面進(jìn)行評(píng)價(jià)。本次研究結(jié)果中，兩組術(shù)后6個(gè)月和12個(gè)月RLS分級(jí)情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組隨訪TIA發(fā)生率和陣發(fā)性心房顫動(dòng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示兩種封堵器應(yīng)用與卵圓孔未閉患者總體療效和安全性接近；筆者觀察到兩組患者治療后RLS發(fā)生率較以往研究更高[15]，筆者認(rèn)為可能原因?yàn)椋?1)采用經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖右心造影較經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖右心造影檢測(cè)準(zhǔn)確性更高，后者檢查過程中部分患者無法順利完成固定動(dòng)作導(dǎo)致殘余分流低估；(2)人群基線RLS分級(jí)差異[16]。此外兩組手術(shù)時(shí)間、X線透視時(shí)間及住院時(shí)間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，則證實(shí)Cardi-O-Fix封堵器相較于Amplatzer封堵器并未增加卵圓孔未閉患者手術(shù)操作用時(shí)、輻射劑量及術(shù)后康復(fù)時(shí)間，符合臨床治療需要。

目前國內(nèi)外學(xué)者對(duì)于卵圓孔未閉患者手術(shù)指征目前仍存在一定爭(zhēng)議，目前大部分學(xué)者認(rèn)為符合以下標(biāo)準(zhǔn)更傾向于選擇手術(shù)治療[8,17]：(1)CS或短暫性腦缺血發(fā)作合并卵圓孔未閉，伴中或大量右向左分流，或使用抗血小板或抗凝治療后仍出現(xiàn)復(fù)發(fā)，或合并明確深靜脈血栓形成；(2)頑固性或慢性偏頭痛合并卵圓孔未閉，合并中或大量RLS；(3)卵圓孔未閉合并靜脈血栓或下肢靜脈曲張/瓣膜功能不全，有中或大量RLS；(4)斜臥呼吸-直立性低氧血癥伴卵圓孔未閉，合并中或大量RLS；(5)高危卵圓孔未閉， 即卵圓孔未閉合并房間隔瘤(atrial septal aneurysm，ASA)或間隔活動(dòng)度過大、卵圓孔未閉直徑≥4.0 mm，卵圓孔未閉合并靜息RLS。

綜上所述，Cardi-O-Fix和Amplatzer封堵器治療卵圓孔未閉總體療效和安全性接近，均具有臨床應(yīng)用價(jià)值。但受限于納入樣本量不足、隨訪時(shí)間短及單一中心等影響，所得結(jié)論有待更大規(guī)模前瞻性臨床研究證實(shí)。