心率變異性與冠心病相關(guān)性研究進(jìn)展

白書(shū)會(huì)，梁江久

(1.山東第一醫(yī)科大學(xué)研究生院2017級(jí)，山東 泰安 271000；2.山東第一醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院保健心內(nèi)科，濟(jì)南 250014)

心率變異性(heart rate variability,HRV)是指一定時(shí)間內(nèi)逐次竇性心搏R-R間期之間的差異[1]。HON等[2]發(fā)現(xiàn)胎兒宮內(nèi)窘迫可導(dǎo)致心率R-R間期之間差異性減弱，由此最早提出了心率變異性。研究逐漸發(fā)現(xiàn)HRV與急性心肌梗死[3](acute myocardial infarction,AMI)、糖尿病自主神經(jīng)病變[4]等疾病存在明顯相關(guān)性。1996年歐洲心臟病學(xué)會(huì)和北美起搏與電生理學(xué)會(huì)[1]制定了HRV的標(biāo)準(zhǔn)。1998年我國(guó)中華心血管病雜志編委會(huì)[5]針對(duì)HRV在我國(guó)的應(yīng)用情況擬定了參考建議。HRV是目前評(píng)估心臟自主神經(jīng)功能的無(wú)創(chuàng)可靠指標(biāo)，不僅與心腦血管疾病發(fā)病率及病死率增加相關(guān)，而且是冠心病預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[6-7]。因此本文主要針對(duì)HRV的分析方法及其在冠心病方面的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 HRV與自主神經(jīng)

正常情況下，竇房結(jié)受心臟交感神經(jīng)及副交感神經(jīng)系統(tǒng)的雙重支配，兩者處于平衡狀態(tài)，但每一次竇性心搏并不完全相同，體現(xiàn)在R-R間期之間存在微小差異，這種差異可被動(dòng)態(tài)心電圖記錄下來(lái)，經(jīng)軟件分析處理后得到HRV的各種指標(biāo)[8]，因此HRV可以反映心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)的活動(dòng)狀態(tài)[9]。當(dāng)機(jī)體心臟交感神經(jīng)系統(tǒng)與副交感神經(jīng)系統(tǒng)失衡時(shí)，二者對(duì)竇房結(jié)自律性的調(diào)控作用降低，表現(xiàn)為HRV指標(biāo)降低[10]。因此HRV可作為心臟自主神經(jīng)功能檢測(cè)的有利工具，因其簡(jiǎn)便、無(wú)創(chuàng)、敏感等優(yōu)勢(shì)廣泛用于臨床。

2 HRV分析方法及其生理學(xué)意義

目前HRV的常規(guī)分析方法包括線性分析法和非線性分析法。經(jīng)典的線性分析法包括時(shí)域分析法和頻域分析法。

2.1 時(shí)域分析法

時(shí)域分析法是采用統(tǒng)計(jì)學(xué)的集中、離散趨勢(shì)來(lái)分析R-R間期長(zhǎng)度的變化，包括統(tǒng)計(jì)學(xué)方法和幾何分析法。統(tǒng)計(jì)學(xué)方法是以計(jì)算R-R間期的均值、方差等統(tǒng)計(jì)學(xué)描述指標(biāo)為主。幾何分析法是通過(guò)幾何圖形的形式進(jìn)行轉(zhuǎn)化，研究R-R間期的分布。常用檢測(cè)指標(biāo)包括以下6個(gè)指標(biāo)。1)SDNN(standard deviation of all normal NN intervals)：指全部竇性心搏R-R間期(簡(jiǎn)稱NN間期)的標(biāo)準(zhǔn)差，正常值為(141±39)ms，50～100 ms表示中度降低，<50 ms表示重度降低[5]。SDNN反映交感神經(jīng)系統(tǒng)和副交感神經(jīng)系統(tǒng)之間的整體平衡，當(dāng)心臟自主神經(jīng)功能受損時(shí)，SDNN值降低。2)SDNN Index(mean of the standard deviations of all NN intervals for all 5-minute segments)：指連續(xù)5 min內(nèi)所有NN間期標(biāo)準(zhǔn)差的平均值，正常值為(54±15)ms[11]，反映交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性。交感神經(jīng)張力與SDNN Index值呈負(fù)相關(guān)。3)SDANN(standard deviation of the average normal NN intervals)：指連續(xù)5 min內(nèi)所有NN間期平均值的標(biāo)準(zhǔn)差,正常值為(127±35)ms[11],SDANN<50 ms為HRV降低，SDANN≥100 ms為HRV增加[12]。SDANN主要反映心率的緩慢變化，是評(píng)價(jià)交感神經(jīng)功能的敏感指標(biāo)，與交感神經(jīng)張力呈負(fù)相關(guān)。4)RMSSD(root mean square of successive NN intervals difference)：指全部相鄰NN間期差值的均方根，正常值為(27±12)ms[5]，<15 ms為HRV減低[13]。RMSSD反映心率的快速變化，是評(píng)價(jià)迷走神經(jīng)功能的敏感指標(biāo)。迷走神經(jīng)張力與RMSSD值呈正相關(guān)。5)pNN50(percentage of normal NN intervals that differ by 50 ms)：指相鄰NN間期差異≥50 ms的心搏百分?jǐn)?shù)，即在一定時(shí)間內(nèi)相鄰心搏R-R間期差值≥50 ms的心搏個(gè)數(shù)占該時(shí)間段內(nèi)總心搏個(gè)數(shù)的百分比，正常值為(9±7)%[11]，同樣是評(píng)價(jià)迷走神經(jīng)功能的敏感指標(biāo)，其值與迷走神經(jīng)張力呈正相關(guān)。6)TRI(triangle index)：三角指數(shù)，以1/128 s為組距將NN間期進(jìn)行分組，繪制直方圖，NN間期總個(gè)數(shù)除以NN間期直方圖高度即三角指數(shù)(正常值為37±15),TRI<20為中度減低，<15為明顯減低[5]。TRI是幾何分析法中的重要指標(biāo)，反映心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)整體情況。

2.2 頻域分析法

頻域分析方法是應(yīng)用功率譜分析HRV隨頻率變化。依測(cè)量時(shí)間長(zhǎng)短，分為短程分析(5 min)和長(zhǎng)程分析(24 h)。短程分析可反映固有自主神經(jīng)活動(dòng)情況，長(zhǎng)程分析反映受外界因素影響下的整體情況。時(shí)域分析法以長(zhǎng)程分析為宜；而頻域分析法主要以短程分析為宜[14]。短程頻域分析常用指標(biāo)有以下5個(gè)。1)TP(total power)：總功率，正常值為(3466±1018)ms2，頻段≤0.4 Hz[5]，代表NN間期的總體變異。2)HF(high frequency power)：高頻功率，正常值為(975±203)ms2)，頻段在0.15～0.4 Hz[5]，反映與呼吸相關(guān)的副交感神經(jīng)活性，HF值與副交感神經(jīng)張力呈正相關(guān)。3)LF(low frequency power)：低頻功率，正常值為(1170±416)ms2，頻段在0.04～0.15 Hz[5]。有學(xué)者[15]認(rèn)為L(zhǎng)F主要與交感神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)，交感神經(jīng)張力與LF值呈正相關(guān)；也有學(xué)者[16]認(rèn)為L(zhǎng)F體現(xiàn)交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)的共同調(diào)節(jié)作用，同時(shí)也受壓力感受器反射活動(dòng)的調(diào)節(jié),甚至相對(duì)于交感神經(jīng)活性更能反映壓力感受器反射的活動(dòng)[17]。4)VLF(very low frequency power)：極低頻功率，正常值為(1782±965)[11]，頻段在0.003 3～0.040 0 Hz[5]，與交感神經(jīng)活動(dòng)有關(guān)。5)LF/HF：低頻功率與高頻功率之比，正常值為1.5～2.0[5]。因LF主要反映兩系統(tǒng)的共同調(diào)節(jié)作用，而HF與副交感神經(jīng)活動(dòng)有關(guān)，因此LF/HF可以反映出相對(duì)交感神經(jīng)活性[16]。也有學(xué)者認(rèn)為L(zhǎng)F/HF與SDNN類似，主要反映自主神經(jīng)系統(tǒng)的整體平衡狀態(tài)[15]。而對(duì)于長(zhǎng)程頻域分析，則不宜用LF/HF，但可以引出ULF(ultra low frequency power)：超低頻功率，頻段≤0.003 Hz[5]，其生理意義不明。

2.3 非線性分析法

非線性分析可以評(píng)價(jià)心動(dòng)周期的復(fù)雜度，適當(dāng)彌補(bǔ)線性分析所不能反映的心率變化特點(diǎn)[18]。其算法復(fù)雜多樣，具體分析方法主要有龐加萊圖分析、近似熵、心率震蕩、散點(diǎn)圖、復(fù)雜度等。目前多用于實(shí)驗(yàn)室研究，尚未廣泛應(yīng)用于臨床。

3 HRV與冠心病

3.1 HRV與冠心病血管病變嚴(yán)重程度

冠心病患者由于存在心臟自主神經(jīng)功能失衡，導(dǎo)致其HRV較非冠心病人群明顯降低。心臟自主神經(jīng)功能障礙是冠心病的危險(xiǎn)因素之一，因此HRV逐漸被用來(lái)研究冠狀動(dòng)脈損傷與自主神經(jīng)功能障礙之間的關(guān)系[19]。

鄒小蘭等[20]通過(guò)觀察冠心病患者HRV與Gensini評(píng)分之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)HRV隨冠脈病變程度加重而降低，HRV是加重冠脈病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并證實(shí)在冠心病心臟自主神經(jīng)失衡早期主要表現(xiàn)為交感神經(jīng)興奮性增高，副交感神經(jīng)興奮性減低，后期以副交感神經(jīng)損傷為主，因其對(duì)抗交感神經(jīng)張力的作用減弱，而表現(xiàn)為交感神經(jīng)系統(tǒng)相對(duì)亢進(jìn)。有研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)在穩(wěn)定型心絞痛患者中以副交感神經(jīng)活性降低較為明顯；而且穩(wěn)定型心絞痛患者的冠狀動(dòng)脈病變數(shù)目與HRV呈負(fù)相關(guān)[21]。在急性冠脈綜合征患者中，冠脈多支病變組HRV指標(biāo)較單支病變組顯著降低[22]。但是左、右病變冠狀動(dòng)脈之間HRV的具體差異性尚存在爭(zhēng)議[21]。有學(xué)者[10]認(rèn)為前降支病變者HRV降低更明顯，尤其是在前壁心肌梗死患者中HRV較非前壁心肌梗死者顯著降低。另外不同類型急性冠脈綜合征之間HRV也存在差異，AMI患者較不穩(wěn)定型心絞痛患者部分HRV指標(biāo)明顯降低，說(shuō)明AMI者心臟自主神經(jīng)功能受損更嚴(yán)重[3]。冠狀動(dòng)脈痙攣性心絞痛(coronary spastic angina,CSA)患者中也存在心臟自主神經(jīng)功能紊亂，李丹輝[23]通過(guò)檢測(cè)HRV發(fā)現(xiàn)，在CSA非痙攣發(fā)作狀態(tài)下主要表現(xiàn)為迷走神經(jīng)張力降低、交感神經(jīng)張力增高。近來(lái)HRV-DETECT研究顯示，在冠心病中低風(fēng)險(xiǎn)人群中，HRV降低是心肌缺血發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[24]。由此可見(jiàn)，HRV與冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度相關(guān)。

HRV分析也可以用來(lái)評(píng)估冠心病患者進(jìn)行血運(yùn)重建后心臟自主神經(jīng)功能的恢復(fù)情況。對(duì)于穩(wěn)定型心絞痛，ABROOTAN等[25]發(fā)現(xiàn)在進(jìn)行擇期經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療后SDNN較治療前顯著升高，說(shuō)明成功血運(yùn)重建后心臟自主神經(jīng)功能得到恢復(fù)。同樣在AMI后越早進(jìn)行有效再灌注治療，HRV指標(biāo)改善越明顯，心臟自主神經(jīng)功能恢復(fù)越獲益[26-27]。綜合來(lái)看，HRV在評(píng)估冠狀動(dòng)脈病變與自主神經(jīng)系統(tǒng)功能相關(guān)性中起重要作用。

3.2 HRV與冠心病預(yù)后

目前HRV已廣泛用于冠心病患者預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。WOLF等[28]在20世紀(jì)70年代后期首次描述了HRV與心肌梗死后死亡率之間的關(guān)系。KLEIGER等[29]表明，SDNN與心肌梗死后死亡率增加明顯相關(guān)。隨后幾項(xiàng)研究[30-31]再次證實(shí)上述觀點(diǎn)。此后HRV逐漸被用于評(píng)估冠心病患者的預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)，尤其是心肌梗死后的風(fēng)險(xiǎn)分層評(píng)估[32-33]。不少研究[34-36]表明，HRV是心肌梗死后患者猝死的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究[37]發(fā)現(xiàn)，較高的HRV值與較低的終生心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。近期一項(xiàng)薈萃分析[38]顯示，在隨訪至少1年期間，HRV的時(shí)域分析指標(biāo)和頻域分析指標(biāo)均與心血管疾病患者的全因死亡及心血管事件風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)。

另外大多數(shù)早期的研究是在AMI后早期(2周內(nèi))進(jìn)行HRV監(jiān)測(cè)，但一項(xiàng)多中心研究[39]表明，在AMI后相對(duì)晚期(6周后)測(cè)得的HRV(尤其是VLF指標(biāo))，是預(yù)測(cè)心室纖顫或持續(xù)性室性心動(dòng)過(guò)速最有效的指標(biāo)。一項(xiàng)REFINE隊(duì)列研究[40]也證實(shí)了這一觀點(diǎn)。說(shuō)明在AMI后晚期心臟自主神經(jīng)功能恢復(fù)不良更有利于心源性猝死事件的預(yù)測(cè)，臨床上為評(píng)估患者預(yù)后而進(jìn)行的HRV測(cè)量應(yīng)放在AMI后至少6周進(jìn)行，而不是在AMI后2周內(nèi)。但是在AMI后早期測(cè)得的HRV似乎對(duì)評(píng)估非猝死性心臟病(尤其是進(jìn)行性心力衰竭)的風(fēng)險(xiǎn)更有效[32]。

由于較多因素會(huì)影響HRV測(cè)量指標(biāo)的異常臨界點(diǎn)，進(jìn)而影響HRV在未來(lái)事件預(yù)測(cè)中的敏感性和特異性，因此有學(xué)者[32]建議在利用HRV進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層評(píng)估時(shí)，需考慮AMI后患者有無(wú)心力衰竭，有無(wú)使用β受體阻滯劑，有無(wú)合并抑郁癥、糖尿病等因素。但目前針對(duì)不同人群設(shè)置特定HRV臨界值尚未達(dá)成共識(shí)。

3.3 HRV與心肌梗死后心律失常

心律失常是心肌梗死常見(jiàn)并發(fā)癥之一，在心肌梗死后的2年內(nèi)，由心律失常引起的心源性死亡比非心律失常性死亡更為常見(jiàn)[41]，并且惡性室性心律失常約占AMI患者總病死率的55%[42]。

大多數(shù)研究[43-45]表明，AMI后患者HRV越低，發(fā)生室性心律失常的風(fēng)險(xiǎn)越大。但目前針對(duì)自主神經(jīng)參與心律失常發(fā)生的具體機(jī)制尚不明確。有研究[46]發(fā)現(xiàn)，在植入ICD(植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器)的冠心病患者中，室性心律失常發(fā)生前90 min內(nèi)心率逐漸增快，通過(guò)龐加萊圖測(cè)量的總體HRV逐漸增加，自主神經(jīng)系統(tǒng)變化以交感神經(jīng)激活為主。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[47]表明，迷走神經(jīng)撤退和交感神經(jīng)逐漸激活可能參與AMI后心律失常的發(fā)生。KHAN等[48]通過(guò)監(jiān)測(cè)HRV發(fā)現(xiàn)房顫的發(fā)生發(fā)展主要與迷走神經(jīng)張力有關(guān)。綜合考慮，HRV不僅可以評(píng)估心肌梗死后心律失常發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，而且HRV的變化還可以反映心律失常前后自主神經(jīng)的變化。

4 總結(jié)與展望

目前隨著研究不斷進(jìn)展，心率變異性已廣泛應(yīng)用于臨床，尤其是在冠心病的發(fā)展、治療、預(yù)后及并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估等方面。但目前臨床上主要通過(guò)線性分析法得到HRV指標(biāo)，需繼續(xù)探索HRV的非線性分析法，與線性分析法進(jìn)一步結(jié)合，彌補(bǔ)不足，為指導(dǎo)臨床應(yīng)用帶來(lái)更有利的幫助。