70 例非小細胞肺癌患者免疫檢查點抑制劑不良反應(yīng)分析及護理對策

付恩鋒，王艷，王潔

（國家癌癥中心 國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院 內(nèi)科病房，北京100021）

免疫治療， 尤其是抗PD-1/PD-L1 治療已經(jīng)成為越來越多的腫瘤標準治療方案。 腫瘤免疫治療以免疫細胞為靶點，通過增強抗腫瘤免疫反應(yīng)起效，可為患者帶來長期獲益[1]。 免疫治療使患者獲益的同時也會引起一系列免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAEs），大多數(shù)是輕至中度的， 但也存在嚴重不良反應(yīng)甚至致人死亡的可能[2]。 嚴重的免疫相關(guān)不良反應(yīng)可直接導(dǎo)致患者暫時或終生停止免疫治療，直接影響了患者的治療效果。 關(guān)于免疫相關(guān)不良反應(yīng)的管理，權(quán)威組織出臺了多個指南和共識，使醫(yī)務(wù)人員能夠準確的判斷免疫相關(guān)不良反應(yīng)的分級并遵循處理原則作出相應(yīng)處理。 但想要延長患者治療周期，給患者帶來長期獲益，在患者免疫治療期間對免疫相關(guān)不良反應(yīng)的預(yù)防性護理尤其重要。 筆者總結(jié)了70 例非小細胞肺癌患者接受PD-1 免疫檢查點抑制劑治療的發(fā)生免疫相關(guān)不良反應(yīng)的特點，并制定護理對策，報道如下。

1 臨床資料

1.1 患者一般資料 2019 年1—10 月，共收治非小細胞肺癌行PD-1 免疫檢查點抑制劑治療患者70例。 男58 例，女12 例，年齡38～82（58.28±9.57）歲。經(jīng)病理檢查確診為非小細胞肺癌， 臨床分期： Ⅲ期35 例，Ⅳ期35 例。

1.2 治療和輸注方法 應(yīng)用的PD-1 免疫檢查點抑制劑為帕博利珠單抗注射夜（pembrolizumab）、納武利尤單抗注射液 （nivolumab），2 種藥由靜脈藥配置中心集體配置，好后送至科室，經(jīng)雙人核對，及時給患者進行靜脈輸注。 選擇無菌、無熱原、低蛋白結(jié)合的串聯(lián)過濾輸液器（孔徑0.2 μm），用輸液泵控制滴速，輸液時間＞30 min。

1.3 不良反應(yīng)的評判標準及隨訪 根據(jù) 《2019 年CSCO 免疫檢查點抑制劑毒性管理指南》[3]中免疫相關(guān)不良反應(yīng)分級及主要處理原則進行分級和處理。所有患者每周期治療結(jié)束后1 周內(nèi)，行肝腎功能、甲狀腺功能及血常規(guī)檢查； 每治療2 個周期進行胸部CT 檢查；每個周期治療結(jié)束后于1 周內(nèi)進行電話隨訪，隨訪半年，詢問患者是否出現(xiàn)不良反應(yīng)。

2 免疫檢查點抑制劑不良反應(yīng)分析

2.1 免疫治療完成情況 70 例非小細胞肺癌患者接受免疫治療期間，2 例患者因不良反應(yīng)而終止用藥；1 例患者死亡，其余67 例患者繼續(xù)治療。70 例患者中，隨訪滿6 個月67 例患者，隨訪率達95%。 其中，行2 周期治療18 例，3 周期治療12 例，4 周期治療8 例，5 周期治療14 例，6 周期治療6 例，7 周期治療4 例，8 周期治療8 例。

2.2 種類與分級的分布

2.2.1 不良反應(yīng)種類分析 食欲減退、 乏力癥狀發(fā)生率100%（70 例），這與Gettinger 等[4]的研究結(jié)果不同， 可能與70 例患者聯(lián)合化療有關(guān)；1 例患者發(fā)生心臟不良反應(yīng)而死亡，發(fā)生率為1%，表明心臟不良反應(yīng)雖然發(fā)生率低，但致死率高；其他19 例不良反應(yīng)發(fā)生率為1%～5%，均是免疫治療常見的不良反應(yīng)，發(fā)生率較低，這與Puzanov 等[5]的結(jié)論相一致。

2.2.2 不良反應(yīng)程度分布 4 級不良反應(yīng)3 例（4%），1 例肝功能損傷，1 例發(fā)熱， 均給予停藥，1 例患者心臟不良反應(yīng)死亡；1～2 級不良反應(yīng)17 例（24%），表明免疫治療不良發(fā)應(yīng)發(fā)生率較低，并且發(fā)生的不良反應(yīng)中以輕度不良反應(yīng)為主， 重度不良反應(yīng)發(fā)生較少見，但重度不良發(fā)應(yīng)卻給患者帶來了嚴重后果。

從不良反應(yīng)發(fā)生的種類上和程度上，都證明了免疫治療的安全性和可觀察特性， 但是偶爾也會發(fā)生危及生命的不良反應(yīng)，需醫(yī)護人員予以重視。 詳見表1。

表1 70 例非小細胞肺癌患者免疫檢查點抑制劑治療發(fā)生不良反應(yīng)情況分析（例，%）

2.3 治療期間發(fā)生不良反應(yīng)時間分析 70 例非小細胞肺癌患者， 食欲減退及乏力均在前2 個周期出現(xiàn)，與患者聯(lián)合化療相關(guān)；其他不良反應(yīng)一共有20例，其中18 例患者發(fā)生免疫相關(guān)不良反應(yīng)的時間是在前4 個周期，占90%，所有的免疫相關(guān)不良反應(yīng)均在患者初治的前6 個周期出現(xiàn)， 這說明免疫檢查點抑制劑的免疫相關(guān)不良反應(yīng)出現(xiàn)在用藥早期， 并與用藥周期關(guān)系不大。 詳見表2。

表2 70 例非小細胞肺癌患者免疫檢查點抑制劑治療不良反應(yīng)發(fā)生時間（例）

3 護理對策

3.1 甲狀腺功能減退的護理 本組發(fā)生2 例。 發(fā)現(xiàn)或可疑有甲狀腺功能減退， 首先請內(nèi)分泌科醫(yī)生進行會診， 根據(jù)醫(yī)生確定的免疫相關(guān)不良反應(yīng)分級來給予飲食和居家指導(dǎo)。 對于本身有甲狀腺功能減退者，做好評估及用藥宣教，讓家屬與醫(yī)生做好用藥溝通， 出院時叮囑患者按時服藥， 定時監(jiān)測甲狀腺功能。最后，告知每例患者免疫治療后的1 周內(nèi)監(jiān)測甲狀腺功能；經(jīng)濟條件允許者，在下次治療前再次進行甲狀腺功能檢測，如有問題及時就醫(yī)，以便早發(fā)現(xiàn)，早治療，以防嚴重后果。 護士定期做好隨訪。

3.2 皮疹的護理 本組發(fā)生4 例。 評估患者發(fā)生皮疹的時機，在輸液中發(fā)生皮疹，可考慮是否為輸液反應(yīng)，通知醫(yī)生給予對癥治療；在輸液后或回家后發(fā)生皮疹， 可考慮為免疫相關(guān)不良反應(yīng)。 應(yīng)評估皮疹面積，1 級皮疹＜10%體表面積，2 級皮疹占10%～30%體表面積，3 級皮疹＞30%體表面積。評估后詳細記錄癥狀出現(xiàn)的時間、部位、范圍，通知醫(yī)生。 同時，密切觀察皮膚情況，做好護理，癥狀嚴重者遵醫(yī)囑給予激素治療。 免疫治療前，給予皮膚護理指導(dǎo)；告訴穿衣及居家生活的注意事項；因瘙癢可跟皮疹同時出現(xiàn)，也可單獨出現(xiàn)，因此，護士在評估及隨訪時不可忽略。在免疫治療期間， 告知患者出現(xiàn)瘙癢或者皮疹要及時通知醫(yī)護人員，做好皮膚不良反應(yīng)的預(yù)防工作。

3.3 發(fā)熱的護理 本組發(fā)生4 例。 治療前，向患者及家屬做好探視陪伴制度的宣教，預(yù)防交叉感染；輸入免疫檢查點抑制劑時，我科全部采用孔徑0.2 μm的過濾輸液器， 并用輸液泵嚴格控制輸入時間＞30 min，輸注完畢要輸注其他藥物時，需更換符合要求的輸液器，換下的輸液器按要求處理丟棄。在輸注過程中，嚴格無菌操作，做好手衛(wèi)生，定時監(jiān)測體溫，加強巡視；每次患者治療完畢，叮囑臥床觀察1 h。 在治療時，做好上述護理措施，可有效預(yù)防輸注反應(yīng)的發(fā)生并可及早發(fā)現(xiàn)不良發(fā)應(yīng)。如患者出現(xiàn)發(fā)熱，立即暫停藥物輸入，更換輸液器，輸入生理鹽水，通知醫(yī)生查看患者， 根據(jù)醫(yī)囑給予對癥處理， 定時監(jiān)測體溫。 住院期間做好基礎(chǔ)護理，注意觀察皮膚；出院時做好出院宣教，讓患者每天通過微信報告體溫。

3.4 肝功能損傷的護理 本組發(fā)生4 例。醫(yī)生根據(jù)患者谷草轉(zhuǎn)氨酶/谷丙轉(zhuǎn)氨酶來判斷患者免疫相關(guān)不良反應(yīng)的級別，護士根據(jù)醫(yī)囑給予藥物治療，并進行用藥宣教，每3 d 檢測肝功能，觀察大小便情況，囑患者禁酒，給予飲食指導(dǎo)避免營養(yǎng)不良發(fā)生。 免疫治療前，護士評估患者有無自身免疫性肝炎和病毒性肝炎， 如病情已經(jīng)控制得當(dāng)可進行免疫治療[6]；如患者有自生免疫性肝炎或病毒性肝炎，應(yīng)叮囑患者按時服藥，定期檢測肝功能，并進行病毒性肝炎的DNA 檢測，以判斷患者現(xiàn)階段病情是否穩(wěn)定，預(yù)防免疫相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生。

3.5 間質(zhì)性肺炎的護理 4 例患者在免疫治療期間出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎。 經(jīng)對癥處理后恢復(fù)，繼續(xù)治療。 非小細胞肺癌肺部免疫相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率較高[7]，醫(yī)生根據(jù)患者X 線結(jié)果來判斷患者免疫相關(guān)不良反應(yīng)級別，并給予激素治療，1 級患者每3 周評估1次，2 級患者每1～3 d 重新評估1 次，做得好患者用藥前宣教，用藥期間要密切觀察患者有無新出現(xiàn)的干咳、氣短、呼吸困難、感冒、發(fā)熱等癥狀，如出現(xiàn)上述癥狀及時通知醫(yī)護人員，注意防止感染，所有護理操作嚴格遵守?zé)o菌原則，預(yù)防肺部免疫相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生。

3.6 神經(jīng)系統(tǒng)不良發(fā)應(yīng)的護理 神經(jīng)系統(tǒng)免疫相關(guān)不良反應(yīng)較罕見，一旦出現(xiàn)未及時發(fā)現(xiàn)，可危及生命，2 項研究報道表明，其多發(fā)生在免疫治療前4 個月[8-9]。 提示在前4 個月治療過程中重點監(jiān)測神經(jīng)系統(tǒng)免疫不良反應(yīng)的發(fā)生。本組1 例患者用藥后出現(xiàn)頭痛，屬于非特異的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，除外神經(jīng)系統(tǒng)局部病變后，指導(dǎo)患者居家休息后自行恢復(fù)，持續(xù)治療。

3.7 心臟不良反應(yīng)的護理 本組發(fā)生1 例。 心臟不良反應(yīng)屬于罕見但嚴重且致命的免疫相關(guān)不良反應(yīng)，其中心肌炎致死率最高，一般發(fā)生在首次用藥后15～30 d[10]。 因此，做好預(yù)防措施，并及時發(fā)現(xiàn)，早期對癥治療是減少死亡的關(guān)鍵。在患者前期治療中，定期監(jiān)測患者心電圖變化， 并每周進行相關(guān)實驗室檢查血肌鈣蛋白、血腦鈉肽或N 末端腦鈉肽前體的監(jiān)測， 護士做好患者住院期間的癥狀觀察和出院后的隨訪，及早發(fā)現(xiàn)患者有無乏力、進行性加重的呼吸困難和外周水腫， 并要警惕其他免疫相關(guān)不良反應(yīng)與心臟不良發(fā)應(yīng)同時出現(xiàn)。

3.8 食欲減退及乏力的護理 本組發(fā)生70 例，患者出現(xiàn)食欲減退、乏力，與聯(lián)合化療相關(guān)。 護理措施與化療導(dǎo)致的消化道癥狀相同。 做好患者及家屬健康宣教， 并保證患者安全是護理重點， 在隨訪過程中，根據(jù)食欲減退及乏力的程度給予護理指導(dǎo)。

4 體會

4.1 區(qū)別免疫相關(guān)不良反應(yīng)與化療不良反應(yīng) 在臨床上，患者大多數(shù)都是化療聯(lián)合免疫治療，兩類藥物發(fā)生的不良反應(yīng)難以區(qū)別。 在醫(yī)學(xué)界，至今并沒有關(guān)于兩類藥物不良反應(yīng)相關(guān)的鑒定標準，但是，國外學(xué)者Champiat 等[11]對此進行了相關(guān)研究，認為免疫療法免疫相關(guān)不良反應(yīng)呈劑量依賴性而非周期依賴性；在國外學(xué)者Brahmer 等[3]和國內(nèi)學(xué)者王雅坤等[12]的研究中，認為免疫治療患者在治療1～2 周期時就可能出現(xiàn)不良反應(yīng)，與本研究結(jié)論相同。因此，在患者免疫治療的初期，護士應(yīng)密切觀察患者，如果出現(xiàn)不良反應(yīng)需警惕是免疫相關(guān)不良反應(yīng)，盡早鑒別，及時處理。

4.2 為存在免疫治療相對禁忌證患者提供預(yù)見性護理 一直以來，合并自身免疫性疾病的患者、體弱和高齡患者、長期使用激素者及HIV 感染患者都是免疫治療相對禁忌證人群， 護士要重點做好這4 種患者的入院評估，了解家族史和既往史、用藥史、自身合并疾病的病情控制程度， 治療過程中注意查看合并疾病的檢查結(jié)果，做好預(yù)見性護理。

4.3 高度重視致死率高的心臟不良反應(yīng) 2018 年3 月，《柳葉刀》 雜志發(fā)表關(guān)于應(yīng)用免疫檢查點抑制劑治療后發(fā)生嚴重心肌炎的通訊報道， 研究者分析了應(yīng)用免疫檢查點抑制劑發(fā)生嚴重心肌炎的患者101 例，其中46 例重癥心肌炎患者死亡，死亡率高達46%（46/101）[2]。 因此，需要警惕免疫檢查點抑制劑罕見但后果嚴重的致死性不良反應(yīng)發(fā)生。