低齡女性葉狀腫瘤病例報(bào)道一例并文獻(xiàn)回顧*

北京大學(xué)深圳醫(yī)院乳腺外科 （廣東 深圳 518036）

崔軍威 楊 滿(mǎn) 高 睿 李 峰 何勁松 韋 偉

乳腺葉狀腫瘤(breast phyllodes tumors，BPT)是一種相對(duì)少見(jiàn)的乳腺腫瘤，其發(fā)病率約占乳腺腫瘤的0.3%～0.9%，可發(fā)生于任何年齡，但主要發(fā)生在35～55歲的女性，發(fā)生于低領(lǐng)女性罕見(jiàn)。檢索國(guó)內(nèi)報(bào)道葉狀腫瘤病例中，最小發(fā)病年齡11歲[1]，近期我院收治了1名10歲未成年女性，手術(shù)病理診斷葉狀腫瘤?，F(xiàn)就其診治資料報(bào)道如下并行相關(guān)文獻(xiàn)回顧分析。

1 病例資料

患者女性，10歲，1月前無(wú)意中發(fā)現(xiàn)右側(cè)乳腺較對(duì)側(cè)明顯腫大，伴乳頭、乳暈糜爛及乳房皮膚紅腫，無(wú)疼痛等不適，自行外涂百多邦未見(jiàn)明顯好轉(zhuǎn)。20天前自覺(jué)右乳房較前明顯變大，就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查彩超提示右側(cè)乳腺腫大，考慮炎癥，未予特殊處理，后來(lái)我院就診并收治入院。

患者入院體格檢查提示雙側(cè)乳房明顯不對(duì)稱(chēng)，其中右側(cè)乳房皮膚紅腫伴乳頭、乳暈區(qū)輕度糜爛，皮溫正常，右側(cè)乳房可觸及大小約15cm×10cm腫物，邊界清楚，活動(dòng)度尚可，無(wú)明顯壓痛(圖1-2)。輔助檢查：乳腺磁共振檢查提示右乳見(jiàn)一巨大分葉狀團(tuán)塊，邊緣較清晰，大小約86×100×103mm，增強(qiáng)掃描病灶明顯均勻強(qiáng)化，動(dòng)態(tài)強(qiáng)化曲線(xiàn)呈上升型，周?chē)茇S富，病灶深部未累及胸壁肌層，前緣未累及皮膚及皮下組織(圖3)。入院完善右側(cè)乳腺腫物粗針穿刺活檢術(shù)，術(shù)后常規(guī)病理提示纖維上皮性腫瘤，需鑒別于幼年性纖維腺瘤及葉狀腫瘤，建議腫物完整切除后進(jìn)一步送檢?；颊哂?018年4月17日行右側(cè)乳腺巨大腫物切除術(shù)和右側(cè)乳腺成形手術(shù)，術(shù)中見(jiàn)腫瘤大小約15cm×12cm，邊界清楚，質(zhì)地韌，重量約0.56Kg(圖4-5、圖6)。術(shù)后常規(guī)病理檢查提示右側(cè)乳腺纖維上皮性腫瘤，考慮良性葉狀腫瘤(圖7)。目前患者定期復(fù)診隨訪(fǎng)，術(shù)后恢復(fù)良好。

2 討 論

BPT近年發(fā)病率逐漸上升趨勢(shì)，發(fā)病年齡亦趨于年輕化，大部分患者就診時(shí)腫瘤體積較大、增長(zhǎng)較快，偶伴皮膚破潰，需仔細(xì)鑒別良惡性，在臨床診療過(guò)程中需要警惕。本例患者發(fā)病年齡僅10周歲，起病初期患者及家屬誤以為青春期乳房發(fā)育而導(dǎo)致未及時(shí)診治，后期腫瘤進(jìn)展速度較快，較為罕見(jiàn)?，F(xiàn)回顧近年來(lái)發(fā)表相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)未成年女性BPT發(fā)病機(jī)制、診治方式和預(yù)后進(jìn)行總結(jié)。

2.1 發(fā)病機(jī)制 針對(duì)BPT發(fā)病原因目前還不十分清楚，可能和體內(nèi)雌激素水平失調(diào)有關(guān)。月經(jīng)初潮前后內(nèi)分泌功能為不穩(wěn)定階段，體內(nèi)內(nèi)分泌激素易發(fā)生變化，出現(xiàn)乳腺細(xì)胞的生長(zhǎng)異常。BPT屬于纖維上皮性腫瘤，其早期生物學(xué)特性多與纖維腺瘤相似，也是臨床治療中易誤診的主要原因之一。在BPT生長(zhǎng)過(guò)程中，其上皮成分和間質(zhì)成分發(fā)生異常，細(xì)胞獲得過(guò)度增殖能力，瘤體短期內(nèi)迅速增大，部分可出現(xiàn)向皮膚、胸肌等部位浸潤(rùn)性生長(zhǎng)甚至遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[2]。針對(duì)這一現(xiàn)象，目前認(rèn)為可能與上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(Epithelialmesenchymal transition, EMT)機(jī)制有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)EMT中重要標(biāo)記物如TGF-β、HMGA2等隨著B(niǎo)PT惡性度增高而表達(dá)增加，E-鈣粘蛋白(E-cadherin)及波形蛋白(vimentin)在不同類(lèi)別BPT中的表達(dá)不同，其二者作為EMT過(guò)程的重要分子標(biāo)志物，在良性、交界性、惡性BPT中E-cadherin表達(dá)依次降低，而vimentin表達(dá)依次升高，表明分葉狀腫瘤的發(fā)生機(jī)制有可能涉及上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化過(guò)程，且在惡性PTB中EMT程度增加[3]。E-cadherin的缺失和vimentin異常升高，直接導(dǎo)致上皮細(xì)胞間黏附性降低，間質(zhì)細(xì)胞大量增殖并獲得變形、遷徙能力，短時(shí)間內(nèi)占據(jù)乳腺大部分組織，甚至發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。此外，一些研究還提示細(xì)胞信號(hào)通路如Wnt/β-cantenin通路的異?；罨cBPT發(fā)病機(jī)制有關(guān)[4]。在BPT的細(xì)胞質(zhì)中β-cantenin存在表達(dá)異常增高，后者具有可以促使細(xì)胞大量增殖、抑制細(xì)胞凋亡的作用，為腫瘤的發(fā)生、發(fā)展提供條件。其他機(jī)制還包括基因突變、家系遺傳、環(huán)境等因素，最近有研究發(fā)現(xiàn)乳腺葉狀腫瘤存在MED12基因突變，在良性BPT中MED12突變率高達(dá)50%，且該基因的突變與Wnt、TGFB和THRA信號(hào)通路異常活化有關(guān)，有望成為鑒別、診斷BPT的分子指標(biāo)之一[5-6]。

2.2 治療方式 BPT治療方式主要以手術(shù)治療為主，手術(shù)的目的在于徹底切除腫瘤、降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，臨床中手術(shù)方式包括腫瘤擴(kuò)大切除術(shù)、腫瘤及腺體整體切除聯(lián)合乳房重建手術(shù)等。采用何種手術(shù)方式，結(jié)合目前已有文獻(xiàn)報(bào)道和臨床實(shí)踐工作，作者認(rèn)為要多因素綜合考慮。對(duì)于良性BPT、腫瘤直徑小于5cm、患者乳房體積較大(B罩杯以上)，可考慮擴(kuò)大切除術(shù)，切除范圍包括腫瘤及周?chē)?cm正常腺體組織，即能完整切成瘤體，也能保持乳房基本外形。部分腫瘤直徑大于10cm，可考慮單純?nèi)榉壳谐?，有美觀(guān)要求的女性聯(lián)合乳房假體重建手術(shù)。腫瘤直徑處于5-10cm之間的患者，需要根據(jù)患者乳房大小、美觀(guān)等因素慎重選擇手術(shù)方式。

交界性、惡性BPT行單純?nèi)榉壳谐中g(shù)，年輕女性可考慮術(shù)中聯(lián)合乳房重建手術(shù)。交界性BPT有潛在惡性征象，復(fù)發(fā)后轉(zhuǎn)變?yōu)閻盒訠PT概率較大。作者曾診治過(guò)一名交界性BPT患者，術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)變?yōu)閻盒訠PT并出現(xiàn)肺部轉(zhuǎn)移。因此對(duì)于交界性BPT和惡性BPT手術(shù)方式都建議行單純?nèi)榉壳谐g(shù)，雖然術(shù)后并不能完全杜絕BPT復(fù)發(fā)，但是可顯著降低復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移率。BPT轉(zhuǎn)移途徑主要為血道轉(zhuǎn)移，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率低于1%[7-8]，因此目前對(duì)于BPT是否行腋窩前哨淋巴結(jié)活檢手術(shù)目前存在爭(zhēng)議。作者認(rèn)為，惡性BPT如需行腋窩淋巴結(jié)評(píng)估，可參考下列條件之一：(1)BPT合并浸潤(rùn)性癌成分；(2)術(shù)前影像學(xué)檢查或查體懷疑腋窩淋巴結(jié)異常；(3)BPT侵犯胸大肌或者皮膚。

手術(shù)后放療、化療對(duì)BPT而言，目前還存在爭(zhēng)議，一般僅對(duì)交界性和惡性BPT進(jìn)行術(shù)后輔助治療。國(guó)外曾有學(xué)者研究放療對(duì)交界性、惡性BPT術(shù)后治療效果，發(fā)現(xiàn)放療可以延長(zhǎng)患者無(wú)病生存期[9]。國(guó)內(nèi)薈萃分析研究顯示總體而言，接受輔助放療的患者相比未接受輔助放療的患者而言擁有更低的局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，特別指出，輔助放療能夠降低行保乳手術(shù)的交界性和惡性乳腺葉狀腫瘤患者局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[10]。目前BPT術(shù)后輔助化療、內(nèi)分泌治療尚無(wú)明確指南和大型循證學(xué)依據(jù)支持。

2.3 預(yù)后 惡性和交界性BPT術(shù)后復(fù)發(fā)率高于良性BPT，有研究發(fā)現(xiàn)惡性和交界性BPT 5年的局部復(fù)發(fā)率約16.6%[11]，即使行全乳房切成，依舊存在術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)情況，手術(shù)前需要與患者進(jìn)行充分告知和溝通。BPT復(fù)發(fā)的高峰時(shí)間段在術(shù)后2年以?xún)?nèi)，故一般建議患者術(shù)后每6個(gè)月復(fù)診，高危人群可3個(gè)月密切隨訪(fǎng)。因此，首次手術(shù)切除范圍(包括手術(shù)切緣評(píng)估等)、對(duì)BPT的重視程度、相關(guān)預(yù)后分子指標(biāo)的檢測(cè)等對(duì)患者預(yù)后都十分重要。