血漿置換治療尿素循環(huán)障礙1例

占一姍，朱友榮

(江西省兒童醫(yī)院PICU，南昌 330006)

尿素循環(huán)障礙(UCD)是在尿素循環(huán)過(guò)程中，由于相關(guān)酶的缺陷而引起高氨血癥的一組先天性代謝缺陷病，目前其治療方法主要包括低蛋白飲食、藥物降氨、血液透析、肝移植以及基因療法等。本文報(bào)告1例UCD患兒的診治過(guò)程，并分析其病因、作用機(jī)制和治療措施。

1 臨床資料

患兒男，7個(gè)月，因嘔吐2 d、抽搐并意識(shí)障礙1 d 于2018年6月15日收入江西省兒童醫(yī)院PICU。患兒于入院2 d前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)嘔吐數(shù)次，當(dāng)時(shí)無(wú)發(fā)熱，精神稍差，無(wú)咳嗽，入院前1 d出現(xiàn)四肢抖動(dòng)，雙眼凝視，口吐白沫，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院給予安定等止痙藥物治療后緩解，夜間開(kāi)始出現(xiàn)神志不清，刺激無(wú)反應(yīng)，四肢強(qiáng)直緊張，急診擬診“抽搐原因不明”收入院。既往健康，第5胎，第5產(chǎn)，兄弟5人除第1胎身體健康，其余3胎均不明原因夭折，其中2胎于新生兒期即夭折，父母親健康狀況良好。

入院查體：體重9 kg，Glasgow評(píng)分3分，神志昏迷，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約4 mm，對(duì)光反射遲鈍，兩肺可聞及大量痰鳴音，雙側(cè)肌力減輕，肌張力降低，雙側(cè)膝反射亢進(jìn)，雙側(cè)巴氏征陽(yáng)性，雙側(cè)克氏征及布氏征陰性。

入院后立即給予氣管插管外接呼吸機(jī)輔助通氣、甘露醇降顱壓等對(duì)癥處理，完善相關(guān)檢查。約4 h 后檢驗(yàn)科回報(bào)患兒血漿氨測(cè)定(干化學(xué)法)：血氨500 μmol·L-1(正常值18～72 μmol·L-1)，腦脊液常規(guī)、腦脊液生化未見(jiàn)明顯異常，谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)140 U·L-1(正常值5～45 U·L-1)，谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)57 U·L-1(正常值：10～50 U·L-1)?？紤]診斷高氨血癥：尿素循環(huán)障礙？，立即完善血尿遺傳代謝檢測(cè)，并完善基因檢測(cè)，同時(shí)檢測(cè)患兒父母及哥哥的血樣本。

治療上立即予停止蛋白質(zhì)的攝入，予高糖維持能量，予精氨酸增加血氨的排泄與代謝，經(jīng)家屬簽字同意立即行連續(xù)性血液濾過(guò)(CRRT)治療，血流速30 mL·min-1，置換速度300～360 mL·h-1，于6月15日18：30開(kāi)始，6月16日9：00結(jié)束，過(guò)程順利，術(shù)后2 h復(fù)查血漿氨484 μmol·L-1、ALT 140 U·L-1、AST 57 U·L-1，考慮血漿氨下降緩慢及患兒有肝功能損害，經(jīng)家屬同意于6月16日20：00至22：00行血漿置換(PE)治療，術(shù)后10 min復(fù)查血漿氨40 μmol·L-1，術(shù)后2 h復(fù)查血漿氨79 μmol·L-1、ALT 27 U·L-1、AST 22 U·L-1，治療有效，術(shù)后12 h復(fù)查血漿氨194 μmol·L-1，術(shù)后24 h復(fù)查血漿氨105 μmol·L-1(封三圖1)。雖治療后血漿氨及肝功能明顯改善，但患兒神志仍不清，并有陣發(fā)性肌張力升高，患兒家屬經(jīng)考慮后于6月18日簽字放棄治療，勸阻無(wú)效，予辦理出院。

圖1 CRRT及PE治療后血漿氨濃度變化

6月15日本院血遺傳代謝檢測(cè)提示瓜氨酸下降，尿遺傳代謝檢測(cè)提示尿乳清酸、4-羥基苯乳酸升高；7月19日基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)患兒鳥(niǎo)氨酸氨甲酰轉(zhuǎn)移酶(OTC)基因有1個(gè)半合子突變，c.805G>A(編碼區(qū)第805號(hào)核苷酸由鳥(niǎo)嘌呤變異為腺嘌呤)，導(dǎo)致氨基酸改變P.G269R(第269號(hào)氨基酸由甘氨酸變異為精氨酸)，為錯(cuò)義突變，變異來(lái)源為母親(封三圖2)。本病例出院診斷為：尿素循環(huán)障礙。

A：患兒，c.805G>A，P.G269R半合子變異；B:患兒父親，c.805G>A，P.G269R無(wú)變異；C：患兒母親，c.805G>A，P.G269R雜合變異；D：患兒胞兄，c.805G>A，P.G269R無(wú)變異。箭頭所指為突變位點(diǎn)。

2 討論

UCD是導(dǎo)致高氨血癥的遺傳性代謝疾病，是由于與尿素循環(huán)相關(guān)的6種主要酶的基因突變，導(dǎo)致氨基酸分解代謝產(chǎn)生的氨不能通過(guò)尿素循環(huán)形成尿素排除體外[1]，從而導(dǎo)致患兒血氨升高引起一系列臨床癥狀。這6種酶分別為氨甲酰磷酸合成酶(CPS)、OTC、精氨酰琥珀酸合成酶(AS)、精氨酸琥珀酸裂解酶(AL)、精氨酸酶(ARG)和N-乙酰谷氨酸合成酶(NAGS)。

本例患兒經(jīng)基因檢測(cè)確診為OTC缺乏癥。OTC缺乏癥是最常見(jiàn)的尿素循環(huán)障礙性疾病[2]，為X連鎖顯性遺傳，多在新生兒及嬰幼兒期發(fā)病，男性臨床癥狀大多比女性病情重，患兒多有智力落后、肝臟腫大、肝功能異常，急性期則表現(xiàn)為嘔吐、嗜睡、驚厥、昏迷等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，本例患兒即以嘔吐2 d、抽搐并意識(shí)障礙1 d為主訴入院，且其5兄弟中3人均夭折，可驗(yàn)證該診斷。

UCD的作用機(jī)制主要與以下2個(gè)方面相關(guān)：一方面是大量的氨進(jìn)入腦組織，損傷大腦的能量代謝，引起腦水腫，進(jìn)一步導(dǎo)致大腦供血不足，損傷神經(jīng)和腦功能[3]；另一方面，谷氨酰胺在腦細(xì)胞內(nèi)大量累積可使其滲透壓增高，導(dǎo)致腦細(xì)胞水腫。關(guān)于UCD中肝臟的受累最近才引起關(guān)注，肝功能障礙的病理生理學(xué)仍在研究中。有證據(jù)[4]表明尿素循環(huán)中間體的積累對(duì)肝細(xì)胞線粒體有毒，肝損傷可能由氨的毒性直接引起。BIGOT等[5]研究發(fā)現(xiàn)，UCD不同的酶缺乏，引起的肝臟受累各有不同，而OTC缺乏可能與急性肝衰竭和精氨酸琥珀酸尿癥伴有慢性肝功能衰竭和肝硬化有關(guān)。代謝物的直接毒性、下游代謝缺陷、三羧酸循環(huán)受損、氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙、能量缺乏等因素，可引起不同肝病。本病例為OTC缺乏癥患兒，有明顯肝臟損傷，采用PE治療后肝功能明顯改善。

UCD引起高氨血癥的主要治療原則為減少氨的產(chǎn)生、增加氨的排泄，藥物治療方面主要是停止蛋白質(zhì)的攝入、維持高糖泵入、每日攝取脂肪乳及必須氨基酸。靜脈注射苯乙酸鈉和苯甲酸鈉可降低血漿氨水平，并改善患兒的存活率[6-7]。肝移植治療近幾年多被提及，有研究[8-9]表明嚴(yán)重的UCD和血氨濃度≥300 μmol·L-1的患者應(yīng)進(jìn)行肝移植來(lái)保護(hù)大腦，因?yàn)閁CD患者的神經(jīng)發(fā)育結(jié)果取決于發(fā)病期間血液中的最大血氨濃度。肝移植衍生出的肝細(xì)胞治療，即患者通過(guò)手術(shù)放置在門靜脈中的導(dǎo)管接受冷凍保存的人異源肝細(xì)胞輸注[10]，可能是UCD患者的一種新的治療選擇。

有研究[11]表明血液凈化治療UCD實(shí)用有效。CHEN等[12]比較了腹膜透析、換血、連續(xù)動(dòng)靜脈血液濾過(guò)、持續(xù)動(dòng)靜脈血液透析、連續(xù)動(dòng)靜脈血液透析濾過(guò)之間的氨清除率，結(jié)果顯示連續(xù)動(dòng)靜脈血液透析濾過(guò)的氨清除率最佳。亦有相關(guān)報(bào)道[13]證明血液透析對(duì)新生兒有效。本例患兒經(jīng)CRRT后血漿氨下降速度緩慢，經(jīng)PE后血漿氨濃度迅速下降，雖因病情過(guò)于嚴(yán)重，神經(jīng)系統(tǒng)損傷不可逆，但患兒在肝功能指標(biāo)改善的同時(shí)血氨水平也下降至低水平，臨床治療效果理想，可能與PE后中小分子的清除減輕了血氨對(duì)肝細(xì)胞的損傷有關(guān)，具體作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究。本病例為臨床治療高氨血癥提供了新的思路。