中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值對(duì)維持性血透患者死亡率的影響

方 薔，陳 艷，姜東升

慢性腎衰竭是在各種慢性腎臟疾病基礎(chǔ)上緩慢出現(xiàn)的腎功能減退，隨著疾病的進(jìn)展逐漸形成終末期腎臟疾病(end stage renal disease，ESRD)。根據(jù) 2010 年美國腎臟病數(shù)據(jù)系統(tǒng) (united state renal data system，USRD)的年度數(shù)據(jù)顯示，慢性腎臟病(chronic kidney diseases,CKD)患者的死亡率是非CKD患者的死亡率的1.7倍[1]。研究發(fā)現(xiàn)慢性腎臟疾病患者體內(nèi)存在炎癥狀態(tài)，并且與眾多并發(fā)癥相關(guān)[2]，增加患者死亡風(fēng)險(xiǎn)，因此炎癥也受到越來越多的關(guān)注。中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比率(neutrophils / lymphocyte ratio ，NLR)是指血常規(guī)中中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)之比，可用于評(píng)估全身炎癥反應(yīng)[3]。Turkmen等[4]的研究發(fā)現(xiàn)慢性腎衰患者的 NLR 較健康人群顯著升高，并與傳統(tǒng)炎癥指標(biāo)超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)、 IL-6和 TNF-α水平呈正相關(guān)。本研究旨在探討NLR與維持性血液透析(maintain hemodialysis,MHD)患者死亡的關(guān)系。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2016年9月于泰州市人民醫(yī)院血液凈化中心接受MHD，時(shí)間>3個(gè)月，年齡18～80歲，病情穩(wěn)定的患者175例作為研究對(duì)象。排除標(biāo)準(zhǔn)：原有自身免疫性疾病，長期服用免疫抑制劑，近1個(gè)月內(nèi)有感染或惡性腫瘤的患者。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料 收集患者一般臨床資料及疾病相關(guān)資料：包括患者性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、透析間期體質(zhì)量增加(interdialytic weight gain，IWG)[患者均在透析前后穿單衣及赤腳情況下測定體質(zhì)量，計(jì)算透析間期體質(zhì)量增加，計(jì)算公式：IWG=體質(zhì)量增長量/干體質(zhì)量×100%(取本周透析平均數(shù))]、糖尿病、高血壓等情況。

1.2.2 血液檢查 全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀檢測血常規(guī)，計(jì)算NLR；全自動(dòng)生化檢測儀檢測白蛋白、血脂、hs-CRP、血磷、血鈣；化學(xué)發(fā)光分析儀檢測全段甲狀旁腺激素(intact parathyroid hormone，iPTH)。

1.2.3 隨訪1年，記錄患者生存時(shí)間，根據(jù)患者生存情況，將患者分為死亡組和生存組2組。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)量資料均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；應(yīng)用多元Cox回歸模型分析對(duì)MHD患者的預(yù)后進(jìn)行生存分析并尋找其危險(xiǎn)因素并構(gòu)建其函數(shù)模型，利用受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve, ROC)比較相關(guān)危險(xiǎn)因素預(yù)測價(jià)值并計(jì)算危險(xiǎn)因素的最佳判定(cut-off)值。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者死亡情況

臨床結(jié)局17例患者死亡 (9.7%)，死亡原因包括心血管事件(7例，41.2%)，腦血管事件(5例，29.4%)，肺部感染(4例，23.5%)，消化道出血(1例，5.9%)。

2.2 影響MHD患者預(yù)后的單因素分析

死亡組和生存組在年齡、糖尿病、高血壓、血紅蛋白、淋巴細(xì)胞、NLR、總膽固醇、hs-CRP、血鈣、血磷這些因素比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)?？紤]這些因素會(huì)影響MHD患者預(yù)后。見表1。

表1 影響MHD患者預(yù)后的單因素分析

2.3 COX回歸多因素分析MHD死亡危險(xiǎn)因素

影響MHD患者預(yù)后的多元Cox回歸模型分析見表2、3。對(duì)單因素分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量賦值并行多元Cox回歸模型分析，發(fā)現(xiàn)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，NLR及hs-CRP是影響MHD患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

表2 影響MHD患者預(yù)后的變量賦值

表3 COX回歸多因素分析MHD死亡危險(xiǎn)因素

2.4 建立判斷MHD預(yù)后的函數(shù)模型

據(jù)多元Cox回歸模型分析結(jié)果擬合判斷MHD患者死亡的函數(shù)模型，h(t,X)=h0(t)exp(-0.15X5+7.40X6+2.02X8);X5為淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，X6為NLR，X8為hs-CRP。函數(shù)值越大，死亡危險(xiǎn)性越高，函數(shù)值越小，死亡危險(xiǎn)性越低。

2.5 ROC曲線分析患者生存情況與NLR關(guān)系

繪制NLR與患者生存情況ROC曲線，選擇約登指數(shù)最大值為cut-off值，提示NLR≥3.28時(shí)MHD死亡風(fēng)險(xiǎn)增加，其敏感性 70.6%，特異性84.2%。見圖1。

注：NLR為中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比率圖1 NLR與患者生存狀態(tài)的受試者工作特征曲線(ROC)

3 討論

ESRD患者常存在炎癥反應(yīng)狀態(tài)[2]，這與自身免疫系統(tǒng)的激活相關(guān)，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化、營養(yǎng)不良、貧血等并發(fā)癥[5]，心血管事件發(fā)生率增加[6]。同時(shí)，由于粒細(xì)胞、單核細(xì)胞及巨噬細(xì)胞的功能減弱，抗原遞呈細(xì)胞的遞呈作用受損，淋巴B細(xì)胞數(shù)量減少，功能減退，細(xì)胞免疫功能下降[7-9]，進(jìn)一步提升了ESRD患者發(fā)生微生物相關(guān)感染的風(fēng)險(xiǎn)，最終加重病情嚴(yán)重程度及提高患者死亡率[10]。

Kuwae等[11]發(fā)現(xiàn)高白細(xì)胞和低淋巴細(xì)胞百分比與死亡率和住院風(fēng)險(xiǎn)顯著增加有關(guān)；另外有學(xué)者認(rèn)為，中性粒細(xì)胞數(shù)代表了機(jī)體對(duì)炎癥狀態(tài)的反應(yīng)，而淋巴細(xì)胞數(shù)則代表了機(jī)體的營養(yǎng)狀況和對(duì)應(yīng)激狀態(tài)的反應(yīng)，并且低淋巴細(xì)胞提示體內(nèi)存在炎癥狀態(tài)[12-13]。NLR 與TNF-α、IL-6、hs-CRP等指標(biāo)呈現(xiàn)一種正相關(guān)和同步變化，是一種敏感性和特異性均較高的新型炎癥標(biāo)志物，能準(zhǔn)確地提示患者體內(nèi)的炎癥[14]。大量的研究證實(shí)，NLR與惡性腫瘤[15]、心血管疾病[16-17]和風(fēng)濕免疫性疾病[18]發(fā)生發(fā)展、病情的嚴(yán)重程度以及疾病的活動(dòng)性相關(guān)。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、NLR、hs-CRP是影響MHD患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。其中hs-CRP是常用的反映MHD患者微炎癥狀態(tài)的指標(biāo)，與MHD患者的生存率密切相關(guān)[19]，這與本研究的結(jié)果是一致的。比較3個(gè)因素對(duì)MHD患者死亡的影響，NLR及hs-CRP為MHD死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,NLR(RR=7.40，95%CI:1.28～42.65)對(duì)MHD患者死亡的預(yù)測效果優(yōu)于hs-CRP(RR=2.02， 95%CI:1.13～3.61)；淋巴細(xì)胞數(shù)值的增加可降低MHD患者死亡率，但作用較弱(RR=0.15， 95%CI:0.03～0.75)。

綜上所述，炎癥因子NLR及hs-CRP是MHD患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，淋巴細(xì)胞可降低MHD患者死亡風(fēng)險(xiǎn)。與hs-CRP相比，NLR的預(yù)測效果更佳且成本明顯減少，大力推廣可降低患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。同時(shí)，在臨床工作中，對(duì)具有較高的 NLR 水平，特別是NLR≥3.28者，應(yīng)積極改善心腦血管疾病、感染等危險(xiǎn)因素，避免感染發(fā)生，從而改善這些患者的生存預(yù)后，延長患者的生存時(shí)間和生活質(zhì)量。