產后并發(fā)血栓性血小板減少性紫癜1例

姜 薇，王慧智，盧秋陽，遠敏杰，楊 月，李 洋

(牡丹江醫(yī)學院研究生院，黑龍江 牡丹江 157011)

血栓性血小板減少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP)是一種罕見的血栓性微血管病，如不及時治療，病死率可達90%。然而，極低的TTP發(fā)生率阻礙了循證臨床實踐建議的發(fā)展。由于缺乏足夠的臨床指導，各地區(qū)醫(yī)院的生存率也存在很大差異。目前，該疾病主要資料來源于國內外臨床案例的報道，并無標準的臨床實踐指南。妊娠期或產后婦女并發(fā)血栓性血小板減少性紫癜的案例，更是少見。2019年4月我院收入1例產后并發(fā)血栓性血小板減少性紫癜患者，現(xiàn)結合文獻報道如下。

1 臨床資料

患者，女，31歲，因“剖宮產術后5d，發(fā)現(xiàn)血象異常3d”為主訴就診我院，既往無血液系統(tǒng)疾病史。于2019年4月9日行剖宮產術，術前檢查血常規(guī)：WBC：5.88×109/L，HGB：130g/L，PLT：145×109/L，無其他異常指征。手術順利，術中無異常出血。剖宮產術后3d復查血常規(guī)：WBC：5.39×109/L，HGB：100g/L，PLT：43×109/L，于當?shù)亟o予升血藥物對癥治療，動態(tài)監(jiān)測血常規(guī)，血象進行性下降，小便呈豆油樣，體重無明顯減輕，無神經系統(tǒng)癥狀發(fā)作，陰道少量血性惡露，未見其他異常出血?；颊咴衅?、產時及產后無發(fā)熱，無咳嗽、咳痰，無胸悶氣短，無鼻出血，無牙齦出血，無嘔吐，無腹脹、腹瀉，無口干、眼干，雙下肢水腫。體格檢查:患者入院時體溫:36.7℃，血壓：131/77mmHg，呼吸：20次/min，心率：82次/min，一般狀態(tài)尚可，貧血外觀，淋巴結未觸及腫大，皮膚未見出血點及瘀斑，胸骨無壓痛，心肺聽診無著癥，肝、脾肋下未觸及，腹軟，無壓痛及反跳痛，雙下肢水腫，無神經系統(tǒng)癥狀。入院行實驗室檢查：血常規(guī)：WBC：4.87×109/L，HGB：64g/L，PLT：8×109/L，丙氨酸氨基轉移酶59U/L，天冬氨酸氨基轉移酶144U/L，γ谷氨?；D移酶13U/L，總膽紅素62.5μmol/L，總蛋白50.0g/L，白蛋白27.4g/L，球蛋白22.6g/L，白球比1.2，尿素14.33mmol/L，肌酐128.5μmol/L，尿酸476μmol/L，二氧化碳結合力23.9mmol/L，谷草/丙谷2.44，鉀4.42mmol/L，鈉137.8mmol/L，氯111.9mmol/L，鈣2.09mmol/L，凝血常規(guī)：凝血酶原時間12.60s，凝血酶時間16.70s，活化部分凝血活酶時間29.00s，纖維蛋白原2.41g/L，D-二聚體測定4.83μg/mL，國際標準化比率1.06，凝血酶原活動度87.10%，纖維蛋白原降解產物12.60μg/mL，抗凝血酶Ⅲ97%。追問患者孕期病史，孕期及產時均無高血壓發(fā)生，患者轉氨酶雖增高，但孕期無血壓升高，無癲癇發(fā)作，暫排除HELLP綜合癥，入院后患者PLT：8×109/L，給予輸血小板對癥治療，患者臉部出現(xiàn)皮疹，給予地塞米松5mg靜脈推注后皮疹消退，患者及家屬拒絕繼續(xù)輸注血小板，后給予輸去白細胞紅細胞懸液2單位對癥治療，密切監(jiān)測體溫及血壓，計24h出入量，甲潑尼龍200mg靜脈滴注日1次及保肝對癥治療，復查血常規(guī)：WBC：7.8×109/L，HGB：60g/L，PLT：32×109/L，因患者病情變化，查外周血涂片可見破碎紅細胞約占10%，抗核抗體18項檢測結果未見陽性指標，便常規(guī)及蟲卵鏡檢均未見異常，Coomb's試驗(-)，臨床初步診斷:血栓性血小板減少性紫癜？(溶血尿毒綜合征待除外)。完善補體C3C4、心肌酶及ADAMTS13檢測。給予輸注去白細胞紅細胞懸液2單位，輸冰凍血漿800mL，患者在院期間未見神經系統(tǒng)癥狀發(fā)作，無發(fā)熱表現(xiàn)。ADAMTS13最終檢測結果回報：ADAMTS13活性2.0%(65.0%～135.0%)(<10%提示嚴重缺乏)，ADAMTS13抗體陽性。后因患者及家屬要求遂轉入上級醫(yī)院診治。上級醫(yī)院行血漿置換治療，出院時白細胞9.68×109/L，中性粒細胞：7.35×109/L，血紅蛋白：80g/L，血小板：147×109/L，天冬氨酸氨基轉移酶7.40U/L。

2 討論

2.1 發(fā)病機制血栓性血小板減少性紫癜是血液科急重癥，如果不能及時治療，預后極差，且死亡率將達到90%[1]。TTP可分為先天性和獲得性，先天性血栓性血小板減少性紫癜是由于缺乏切割特定絲氨酸均屬蛋白酶ADAMTS13的血管性假血友病因子所致，在TTP發(fā)病中起病因學作用，該基因定位于9號染色體長臂(9q34)，若其突變，使vWF-CP缺乏，可導致先天性TTP。在獲得性或免疫介導的TTP中，該缺陷是由于抗ADAMTS13自身抗體而引起的，該抗體可抑制ADAMTS13蛋白水解活性或增加ADAMTS13的清除率。由于ADAMTS13缺乏，vWF以未切割的超大分子存在，在高剪切環(huán)境中與血小板結合，產生微血栓，微血管性溶血性貧血(microangiopathic hemolytic anemia，MAHA)，引起微血管阻塞，從而引起器官缺血。獲得性TTP可能與妊娠、感染、藥物、免疫、腫瘤等因素有關，妊娠本身就是一種不可避免的免疫學挑戰(zhàn)。在所有TTP病例中孕婦占2%～8%。由于隱性遺傳的ADAMTS13缺乏癥引起的TTP僅占總TTP病例的3%～5%，但在懷孕期間占較高比例。在具有遺傳性TTP患者中，有25%～60%的人在懷孕期間經歷了第一次TTP發(fā)作。免疫性的血栓性血小板減少性紫癜是一種慢性復發(fā)、體液介導的自身免疫性疾病，其特征是不可預測的微血管病性溶血性貧血和血小板減少癥，通常與神經功能障礙、腎臟損傷和發(fā)熱相關[2]。如果ADAMTS13活性沒有顯著下降，需與溶血性尿毒癥性綜合癥和繼發(fā)性TMA綜合癥相鑒別。

2.2 臨床表現(xiàn)血栓性血小板減少性紫癜是一種罕見的血栓性微血管病，血栓性微血管病變(Thrombotic microangiopathy，TMA)可引起嚴重的消耗性血小板減少和溶血性貧血，從而導致不同程度的缺血性終末器官損害[3]。TTP發(fā)病率僅為(10～15)/106，男女比例為1：2，任何年齡均可發(fā)病，50歲前發(fā)病率最高[4]。該病臨床表現(xiàn)多樣，以微血管病性溶血性貧血、血小板減少為主要特征，可伴有神經系統(tǒng)癥狀、發(fā)熱、腎損害，常被稱為“五聯(lián)癥”。與妊娠有關的TTP常發(fā)生在孕中期或產褥初期，臨床上與HELLP綜合征，產后溶血性尿毒癥等疾病相似，難以鑒別[5](見表1)。本例患者住院期間僅表現(xiàn)為血小板減少，溶血伴有肝、腎損害表現(xiàn)，無明顯的出血及發(fā)熱，未見紫癜，也未發(fā)生神經系統(tǒng)征狀，最終因其ADAMTS13活性及ADAMTS13抗體檢測結果得以最終確診。

表1 各指標比較情況

2.3 診斷依據(jù)血栓性血小板減少性紫癜的診斷需要臨床工作者在器官衰竭發(fā)展之前盡早診斷。TTP的跡象包括發(fā)燒、紫癜、出血、帶血細胞的MAHA、外周血血小板減少、腎臟功能損害的實驗室證據(jù)(血尿，蛋白尿，血尿素氮升高)和神經系統(tǒng)異常。鑒定ADAMTS13活性受損是TTP的主要病理生理因素，這大大有利于早期診斷。隨著臨床醫(yī)生對該疾病診斷意識的逐步提高，越來越多的僅具有血液學特征(即在器官功能不全之前)的患者開始診斷TTP。不幸的是，ADAMTS13活性測定法尚未廣泛推廣使用，基層醫(yī)生都須將樣品送至遙遠上級醫(yī)院的實驗室，需要幾天的時間才能得到結果。本例患者ADAMTS13活性測定于患者出院后才給予反饋。后期發(fā)現(xiàn)被診斷患有TTP的患者通常缺少五聯(lián)征中的一個或多個癥狀。在缺乏ADAMTS13活性及抗體檢測關鍵性證據(jù)支持時，臨床中常使用一些評分系統(tǒng)用于評估患者患有TTP可能的風險預測值，目前建議使用的是PLASTIC評分，但是沒有任何評分系統(tǒng)可以替代ADAMTS13活性測定。

2.4 治療與管理妊娠合并血栓性血小板減少性紫癜患者需迅速入院，因為彌散的微血栓可迅速發(fā)展成為的多器官功能衰竭[6]，常常需進入ICU進行治療，并對各個器官功能障礙進行全面檢查。由于嚴重的器官衰竭或者ICU是醫(yī)院中唯一可以進行PEX的地方[7]，接受ICU的另一個主要原因是ICU是唯一可以安全進行中心靜脈的地方，并且迅速啟動血漿置換(PEX)[8]。(1)血漿置換：目前是首選治療措施。通過血漿置換可以去除體內促血小板聚集物，補充有活性的ADAMTS13。自1970s，最開始使用血漿置換結合皮質類固醇激素治療方案使死亡率明顯下降，病死率可降低10%～20%。盡早啟動PEX治療，TTP總體死亡率僅達10%[7]，而對于未能早期采取有效措施TTP患者死亡率可高達30%[9]。TTP患者開始PEX后的前3d內，ADAMTS13活性通常仍然嚴重下降。(2)血漿輸注：可作為無條件進行血漿置換時的替代療法，但療效不如血漿置換。(3)糖皮質激素：能夠穩(wěn)定血小板和內皮細胞膜，抑制IgG產生。通常與血漿置換同時應用，一直持續(xù)到病情緩解，再逐漸減量。(4)免疫抑制劑：通過抑制自身抗體達到治療的目的，現(xiàn)在也將利妥昔單抗和卡帕珠單抗視為一線治療策略的一部分。(5)脾切除：目前較少采用，僅作為對所有其他治療無效的患者的挽救療法[10]。

3 小結

妊娠及產后并發(fā)血栓性血小板減少性紫癜鮮有報道，一旦懷疑，應迅速轉診至擁有多學科團隊的醫(yī)院，在ICU和長期管理方面都有經驗的轉診中心，需由多學科團隊共同會診，包括TTP專家，血液病專家，產科專家以及任何器官受損的相關專家。分娩胎兒并不能改善妊娠結局，因此有關分娩的決定應基于胎兒的愈后。當TTP發(fā)生在懷孕早期時，胎兒宮內死亡很常見[8]。