門脈支架同步125I粒子條植入聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌合并門脈癌栓

朱 超，劉會春，胡小四，龐 青，錢 震，張 陽

(蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 1.肝膽外科；2.介入科，安徽 蚌埠 233000)

原發(fā)性肝癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)是世界上最常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率逐年上升，2004年至2013年，男性每年發(fā)病率增加約4%，女性每年發(fā)病率增加約3%[1]。門脈癌栓(portal vein tumor thrombus,PVTT)是HCC常見的侵襲類型，約10%～60%的HCC患者存在PVTT[2]。對于HCC合并PVTT的患者，傳統(tǒng)手術(shù)、放療、化療等治療方式均不理想[3]。由于肝腫瘤和PVTT的血供主要來自于肝動脈，對于不能手術(shù)的晚期HCC患者，經(jīng)肝動脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization embolization,TACE)是其治療的主要手段之一[4]。門脈支架植入可開通管腔，降低門脈壓力，125I粒子條具有持續(xù)內(nèi)照射作用，抑制癌栓進展，其聯(lián)合應(yīng)用在治療HCC合并PVTT的療效得到臨床證實[5]。本文選取我院27例HCC合并PVTT的患者，行門脈支架同步125I粒子條植入聯(lián)合TACE治療，觀察其療效，報告如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料本研究選取2015年3月至2018年10月間蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院收治的HCC合并PVTT的患者27例，其中男性25例，女性2例，年齡44～71歲，平均(56.7±9.8)歲；根據(jù)肝功能Child-Pugh分級標(biāo)準(zhǔn)，A級20例，B級7例；根據(jù)程樹群[6]提出的程式分型，均為Ⅲ型，其中Ⅲa型20例，Ⅲb型7例。癌栓長度1.5～6 cm，平均(3.7±1.1)cm。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)根據(jù)臨床病史、影像學(xué)表現(xiàn)及AFP水平診斷為HCC患者；(2)經(jīng)B超、CT、MRI或數(shù)字減影血管造影(digital subtraction angiography,DSA)發(fā)現(xiàn)門脈癌栓，既往無門脈癌栓治療史；(3)肝功能Child-Pugh分級：A級或B級；(4)自愿加入本研究并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)肝左葉及右葉門靜脈一級分支同時完全閉塞；(2)癌栓已侵犯至腸系膜上靜脈(superior mesenteric vein,SMV)或脾靜脈；(3)凝血功能異常、肝功能Child-Pugh分級為C級、合并其他重要臟器嚴(yán)重功能障礙。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會審批，入院患者已簽署知情同意書。

1.2 材料導(dǎo)絲(規(guī)格0.035 in，康福樂醫(yī)療科技有限公司)；單彎造影導(dǎo)管(深圳市益心達醫(yī)學(xué)新技術(shù)有限公司)；血管鞘(泰爾茂投資有限公司)；innova 3100型DSA機(GE公司)；支架(南京微創(chuàng)醫(yī)學(xué)科技股份有限公司)；125I粒子(原子高科股份有限公司)，初始放射劑量11.1～37 MBq；雷替曲塞(南京正大天晴制藥)；表柔比星(山東新時代藥業(yè)有限公司)。

1.3 方法(1)門脈支架同步125I粒子條植入：常規(guī)消毒、鋪巾，以利多卡因局麻后，根據(jù)患者術(shù)前影像學(xué)檢查，選擇合適的穿刺血管，在彩色多普勒超聲引導(dǎo)下，采用18g穿刺針穿刺肝內(nèi)通暢的二級分級，穿刺成功后，送入260cm導(dǎo)絲，再送入5Fr單彎造影導(dǎo)管至SMV，觀察門靜脈通暢程度及癌栓的情況。經(jīng)260cm導(dǎo)絲送入6Fr血管鞘，將血管鞘內(nèi)心撤出，送入150cm導(dǎo)絲至SMV，撤出6Fr血管鞘，將260cm導(dǎo)絲和150cm導(dǎo)絲留至血管內(nèi)備用。在DSA下，測量門脈癌栓的長度，寬度以及門脈的寬度，經(jīng)260cm導(dǎo)絲將適宜規(guī)格的支架植入，在保證支架兩端超過癌栓大于2cm的位置釋放支架，仍將260cm導(dǎo)絲留至血管內(nèi)備用。經(jīng)150cm導(dǎo)絲送入6Fr血管鞘，于門靜脈壁和支架間穿過，到達支架遠(yuǎn)端后撤出導(dǎo)絲，保留外鞘管。根據(jù)癌栓長度選擇適量的125I粒子連續(xù)封裝于4Fr無菌塑料管內(nèi)，保證粒子條長度超過癌栓兩端大于2cm。撤出6Fr血管鞘及內(nèi)芯，經(jīng)260cm導(dǎo)絲引入5Fr豬尾巴導(dǎo)管至脾靜脈，進行門靜脈造影。最后采3mm×30mm彈簧圈栓塞肝內(nèi)穿刺道。術(shù)后予以心電監(jiān)護、保肝、止血等對癥處理及營養(yǎng)支持治療。見圖1。(2)TACE：根據(jù)Seldinger的方法穿刺右側(cè)股動脈進行造影，在DSA透視下將導(dǎo)管置入腫瘤供血動脈，經(jīng)導(dǎo)管緩慢推注4mg雷替曲塞，選擇30mg表柔比星與10～20mL碘化油充分混合成碘化油乳劑緩慢推注，最后用350～560μm明膠海綿將腫瘤供血動脈栓塞。

1.4 隨訪通過電話及門診隨訪，了解患者的生存狀況，死亡患者需記錄其生存時間及死亡原因。術(shù)后定期復(fù)查肝腎功能、血常規(guī)、腫瘤標(biāo)志物(APF、CEA、CA199)、上腹部彩超、上腹部平掃+增強CT或MRI。評估患者肝功能，腫瘤是否復(fù)發(fā)，門脈是否通暢，125I粒子是否在位。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件，計量資料采用“均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差”或中位數(shù)表示，行t檢驗或秩和檢驗；計數(shù)資料行卡方檢驗，采用KM生存曲線和log-rank檢驗，計算總體生存率(overall survival，OS)，單因素Cox回歸分析各因素與患者OS關(guān)系，檢驗標(biāo)準(zhǔn)α為0.05。

2 結(jié)果

2.1 手術(shù)完成情況所有患者均植入一根支架，每例患者植入8～30枚例子，平均(16.1±5.2)枚，粒子活度0.6～0.7 mci，平均(0.66±0.03)mci。27例患者共進行96次TACE，每例患者平均進行(3.6±2.0)次，其中2例患者進行1次TACE；9例患者進行2次TACE；5例患者進行3次TACE；3例患者進行5次TACE；3例患者進行6次TACE；1例患者進行7次TACE；1例患者進行9次TACE。門脈支架、125I粒子植入及TACE成功率為100%。

2.2 生存情況至隨訪終點，共6例患者存活，21例患者死亡。全部患者平均生存時間12.4個月，中位生存時間8.0個月。3個月、6個月、12個月累積生存率分別為96.2%、74.1%、42.0%。見圖2。

2.3 預(yù)后因素共納入性別、年齡、病因等10個因素。單因素分析示：聯(lián)合靶向治療可能影響患者預(yù)后生存時間(P<0.05)，見表1。27例患者中5例聯(lián)合了靶向治療，聯(lián)合靶向治療和非聯(lián)合靶向治療患者一年累計生存率分別為71.4%和31.3%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.021)，見圖3。27例患者中程氏分型Ⅲa型20例，Ⅲb型7例，Ⅲa型和Ⅲb型患者一年累計生存率分別為41.3%和43.7%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.532)，見圖4。

表1 影響患者預(yù)后的單因素分析

圖3 聯(lián)合靶向治療與非聯(lián)合靶向治療生存曲線

圖4 程氏分型Ⅲa型與Ⅲb型生存曲線

3 討論

肝癌的發(fā)生發(fā)展較為隱匿，早期沒有典型癥狀，多數(shù)人發(fā)現(xiàn)時已是中晚期。歐美肝癌診療指南[7]中認(rèn)為，PVTT屬于巴塞羅那分期(Barcelona Clinic Liver Cancer staging,BCLC)中的C期，口服索拉非尼或侖伐替尼為推薦的主要治療方式。索拉非尼是在多種腫瘤模型中抑制腫瘤細(xì)胞增殖及腫瘤血管生成，并加快腫瘤細(xì)胞凋亡的小分子，口服索拉非尼可延長患者生存期約0.23年，但是總體生存時間很少超過2年[8]。索拉非尼等靶向藥物價格昂貴，國內(nèi)一直沒有得到普遍應(yīng)用。

TACE是晚期肝癌的治療手段之一，劉等[9]在一項回顧性研究中將657例HCC合并PVTT患者分為TACE組(470例)與支持治療組(187例)，TACE組中位生存時間為7.1個月，支持治療組中位生存時間為5.2個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。一篇網(wǎng)絡(luò)meta分析示[10]，TACE在治療HCC合并PVTT患者中顯示出更好的治療效果。

PVTT患者行TACE后，可能造成肝功能進一步損傷，患者易發(fā)生肝功能衰竭而死亡。門脈支架植入可開通因癌栓閉塞的門靜脈，快速恢復(fù)門脈入肝血流量，降低門脈壓力，提高TACE的安全性。Lu等[11]應(yīng)用輻射性支架治療HCC合并PVTT患者，證實放置門脈支架是安全可行的，可延長門靜脈通暢時間。

癌栓持續(xù)生長和新內(nèi)膜增生導(dǎo)致支架衰竭，易造成門脈再次堵塞[12]。125I粒子穿透距離僅為17mm，近距離放療使腫瘤細(xì)胞再增殖被抑制，同時誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡，持續(xù)的低照射率也可改變腫瘤細(xì)胞表型，降低腫瘤轉(zhuǎn)移的風(fēng)險[13]。Yu等[12]研究表明，腔內(nèi)近距離放療同步門靜脈支架聯(lián)合TACE，可以改善HCC合并PVTT的總體生存率。Luo 等[14]采用支架植入結(jié)合TACE聯(lián)合或未聯(lián)合血管內(nèi)125I粒子條植入治療HCC合并PVTT，中位生存時間分別為(9.3±0.9)個月與(4.9±0.5)個月，與本研究結(jié)果(中位生存時間8.0個月)相似。

本研究同時發(fā)現(xiàn)，此治療方法聯(lián)合靶向治療可提高患者生存時間。靶向治療藥物價格昂貴，對于經(jīng)濟條件較好的HCC合并PVTT的患者，行門脈支架同步125I粒子條植入聯(lián)合TACE治療同時，可考慮聯(lián)合行靶向治療。

本研究還存在一些不足之處：病例數(shù)較少，結(jié)果可能會有一定偏倚，需要進一步收集病例。隨訪時間較短，長期療效不明確，需要行大樣本前瞻性隨機對照研究。

綜上所述，門脈支架同步125I粒子條植入聯(lián)合TACE治療對HCC合并PVTT患者帶來了顯著的生存獲益，提高患者生存質(zhì)量，值得臨床應(yīng)用與推廣。且此治療方法聯(lián)合靶向治療可延長患者生存時間。