子宮肌瘤發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

潘莉

【關(guān)鍵詞】子宮肌瘤;發(fā)病機(jī)制;研究進(jìn)展

【中圖分類號(hào)】R737.33【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B【文章編號(hào)】1002-8714（2020）06-0292-02

子宮肌瘤是女性生殖器最常見(jiàn)的良性腫瘤，由平滑肌及結(jié)締組織組成，常見(jiàn)于30-50歲婦女，20歲以下少見(jiàn)。據(jù)尸檢統(tǒng)計(jì)，30歲以上婦女約20%有子宮肌瘤[1] 。子宮肌瘤可能出現(xiàn)異常子宮出血、下腹包塊、壓迫癥狀、不孕等癥狀，治療方法有非手術(shù)治療和手術(shù)治療，嚴(yán)重者需行子宮切除術(shù)，影響女性生殖健康，增加經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。研究顯示[2]，女性在育齡期發(fā)現(xiàn)子宮肌瘤較為常見(jiàn)，絕經(jīng)后子宮肌瘤逐漸萎縮或消退，提示女性激素在子宮肌瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮了重要作用。近年來(lái)研究顯示，遺傳學(xué)、雌孕激素、細(xì)胞因子、細(xì)胞外基質(zhì)、環(huán)境因素以及危險(xiǎn)因素等都與子宮肌瘤的發(fā)病機(jī)制存在著密切關(guān)系并產(chǎn)生重要影響。了解及深入研究子宮肌瘤發(fā)病機(jī)制，有利于臨床醫(yī)師更好的治療子宮肌瘤。

1 遺傳學(xué)對(duì)子宮肌瘤的影響

在流行病學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)，種族差異和家族遺傳對(duì)子宮肌瘤的發(fā)生發(fā)展存在一定影響。有資料表明[3]，美國(guó)黑人具有較高的子宮肌瘤發(fā)病率;近期通過(guò)對(duì)中國(guó)人的研究發(fā)現(xiàn)[4]，中國(guó)人較美洲黑人和白人具有更高的單一纖維肌瘤發(fā)病率，提示遺傳因素在子宮肌瘤的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用。細(xì)胞遺傳學(xué)研究顯示25%-50%子宮肌瘤中存在細(xì)胞遺傳學(xué)異常，常見(jiàn)染色體變異是1，7，12，14號(hào)染色體。此外子宮肌瘤中2，3，8，13，15，20，22號(hào)和x染色體的畸變可以是單條染色體畸變也可以多條染色體同時(shí)發(fā)生畸變。染色體可以通過(guò)重組、缺失、畸變、斷裂等發(fā)生畸變，異常類型呈現(xiàn)多樣性，t（12;14）（q14-15;q23-24），del（7）（q22q32）是目前報(bào)道的常見(jiàn)染色體畸變[5]，還有研究發(fā)現(xiàn)[6]，6p21、10q的重組、der（1）以及r（1）等在子宮肌瘤染色體畸變中也較為常見(jiàn)。隨著分子生物學(xué)的不斷發(fā)展和對(duì)子宮肌瘤研究顯示，在子宮肌瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，酶的異常、細(xì)胞凋亡、染色體異常、高遷移率簇基因家族等因素發(fā)揮了重要的影響作用。有學(xué)者[7]在對(duì)子宮肌瘤進(jìn)行遺傳學(xué)的研究中發(fā)現(xiàn)有DNA甲基轉(zhuǎn)移酶、延胡索酸酶的異常表達(dá)，還有報(bào)道顯示，bcl-2及bax、53基因、HMG基因家族的異常表達(dá)也被發(fā)現(xiàn)在子宮肌瘤的發(fā)病過(guò)程中。這些研究提示，子宮肌瘤的發(fā)生發(fā)展可能與一個(gè)或是多個(gè)基因有關(guān)，子宮肌瘤是一種遺傳性疾病。

2 激素對(duì)子宮肌瘤的影響

從藥理、臨床以及生化等多方面研究證實(shí)，子宮肌瘤通常發(fā)生在育齡期女性，妊娠期間呈現(xiàn)增大，青春期前少見(jiàn)，絕經(jīng)后逐漸萎縮或消退。GnRHa[8]是一種促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑，臨床上目前使用GnRHa對(duì)子宮肌瘤患者進(jìn)行治療，在使用藥物過(guò)程中肌瘤體積呈現(xiàn)明顯縮小現(xiàn)象，而當(dāng)患者停止使用GnRHa時(shí)，肌瘤又明顯增大，提示雌激素對(duì)子宮肌瘤的發(fā)生發(fā)展具有重要影響作用，子宮肌瘤對(duì)雌激素具有依賴性。有學(xué)者對(duì)子宮肌瘤患者肌瘤以及周邊肌組織中的雌激素進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)[9]，雌激素在肌瘤中的表達(dá)水平更高，可能是由于C19類固醇在芳香化酶的轉(zhuǎn)化作用下生成雌激素導(dǎo)致了肌瘤中雌激素局部增加。通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)[10]，在子宮肌瘤平滑肌細(xì)胞內(nèi)G蛋白耦聯(lián)受體30（GPR30）的表達(dá)顯著增高，高水平的GPR30可能對(duì)于子宮平滑肌細(xì)胞具有增殖作用，從而參與了肌瘤的生長(zhǎng)，提示GPR30與子宮肌瘤的發(fā)生發(fā)展有著密切聯(lián)系。因此，在子宮肌瘤的發(fā)病過(guò)程中，雌激素水平發(fā)揮了重要作用，較高的雌激素水平能夠促進(jìn)肌瘤生長(zhǎng)。

在對(duì)子宮肌瘤的研究顯示[11]，基因經(jīng)典核受體受到子宮肌瘤孕激素的影響和控制。孕激素屬于卵巢類固醇激素，能夠促進(jìn)子宮肌瘤的發(fā)生發(fā)展。越來(lái)越多的研究證實(shí)，孕酮受體（PR）及其生長(zhǎng)因子在孕激素的激活下能夠相互作用對(duì)子宮肌瘤的增殖生長(zhǎng)產(chǎn)生促進(jìn)作用。

最近的研究發(fā)現(xiàn)，在子宮組織內(nèi)還存在著豐富的糖皮質(zhì)激素受體（GR），研究顯示[12]，糖皮激素受體在子宮肌瘤的樣本和與其匹配的子宮肌層中都具有表達(dá)，提示在子宮肌瘤的發(fā)病過(guò)程中糖皮激素受體也存在著潛在作用。采用流式細(xì)胞儀對(duì)子宮肌瘤細(xì)胞進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)[13]，存在雌激素的子宮肌瘤細(xì)胞在糖皮質(zhì)激素的調(diào)節(jié)作用下能夠得到增殖生長(zhǎng)，而s期細(xì)胞的生長(zhǎng)則受到了抑制。在探討糖皮質(zhì)激素在子宮平滑肌瘤中的潛在作用的研究中[14]，分別使用糖皮質(zhì)激素和雌激素對(duì)患者進(jìn)行治療，通過(guò)全基因組基因芯片研究的方法比較兩種激素的治療效果，結(jié)果顯示，子宮肌瘤基因的表達(dá)以及細(xì)胞的增殖生長(zhǎng)都受到了糖皮激素的調(diào)節(jié)作用，并且在治療子宮肌瘤方面具有重要作用。

有研究發(fā)現(xiàn)[15]，子宮肌瘤中還存在有腎上腺髓質(zhì)素的表達(dá)，腎上腺髓質(zhì)素的表達(dá)又與血管密度和內(nèi)皮細(xì)胞增殖密切相關(guān)。子宮肌瘤的瘤體中血管的生成以及內(nèi)皮細(xì)胞增生明顯，與正常子宮肌層相比，子宮肌瘤瘤體的微血管密度和內(nèi)皮增生具有更高的指數(shù)。目前利用腎上腺髓質(zhì)素對(duì)良性腫瘤的抗血管生成的治療是子宮肌瘤的一個(gè)新的治療方向。

3 細(xì)胞因子對(duì)子宮肌瘤的影響

在對(duì)子宮肌瘤的研究中發(fā)現(xiàn)，多種生長(zhǎng)因子（ growth factors） 及其受體在肌瘤中呈現(xiàn)顯著增高，這些生長(zhǎng)因子及其受體在肌瘤形成過(guò)程中發(fā)揮著上調(diào)卵巢性激素的介質(zhì)或者是效應(yīng)器的作用，在肌瘤生成中也可能存在一種或多種生長(zhǎng)因子產(chǎn)生初級(jí)調(diào)節(jié)異常等現(xiàn)象[16]。在子宮肌瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β3（ TGF-β3） 和堿性成纖維生長(zhǎng)因子（ bFGF）發(fā)揮了重要的作用，TGF-β3和bFGF對(duì)于有絲分裂效應(yīng)以及細(xì)胞外間質(zhì)產(chǎn)物的形成具有促進(jìn)作用，而在細(xì)胞外基質(zhì)降解與合成失衡也在不同程度上參與了子宮平滑肌的發(fā)展過(guò)程。

表皮生長(zhǎng)因子（ EGF）在子宮肌瘤的發(fā)生機(jī)制中也具有重要作用，在肌瘤有絲分裂活性最高期的黃體期EGF的表達(dá)水平較高。在對(duì)平滑肌細(xì)胞的研究中發(fā)現(xiàn)，EGF的影響能夠刺激細(xì)胞DNA發(fā)生合成與多倍體化。而在肌瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中多倍體化發(fā)揮著重要作用。此外，胰島素樣生長(zhǎng)因子Ⅰ（ IGF-Ⅰ） 因?qū)τ薪z分裂具有較強(qiáng)的促進(jìn)作用，IGF-Ⅰ多肽及其受體在肌瘤中均呈現(xiàn)高表達(dá)，參與了肌瘤的發(fā)生發(fā)展并發(fā)揮重要作用。與子宮肌瘤發(fā)生發(fā)展有著密切聯(lián)系的雌激素和孕激素主要通過(guò)調(diào)節(jié)生長(zhǎng)因子及其信號(hào)通路參與肌瘤的發(fā)生發(fā)展[17]。性激素受體被激活后使得生長(zhǎng)因子及其受體酪氨酸激酶（RTKs）發(fā)生上調(diào)，從而對(duì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄、翻譯和增殖發(fā)揮介導(dǎo)作用。

4 細(xì)胞外基質(zhì)對(duì)子宮肌瘤的影響

子宮肌瘤的細(xì)胞外基質(zhì)含量豐富，肌瘤細(xì)胞的增殖生長(zhǎng)不能依靠自身快速進(jìn)行，其增殖生長(zhǎng)主要是受到細(xì)胞外基質(zhì)在腫瘤細(xì)胞中過(guò)量產(chǎn)生的影響而發(fā)生迅速增殖。膠原蛋白亞型和蛋白多糖在發(fā)生異常的混亂細(xì)胞外基質(zhì)作用下產(chǎn)生過(guò)高表達(dá)，使得轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β、p等纖維化的細(xì)胞因子得到促進(jìn)增長(zhǎng)，從而對(duì)基質(zhì)金屬蛋白酶具有降低或是破壞作用。資料表明[18]，通常透明質(zhì)酸在正常的子宮肌層和肌瘤組織中的表達(dá)較低，而硫酸乙酰肝素、硫酸角質(zhì)素、硫酸軟骨素和肝素等硫酸化的糖胺聚糖在子宮肌層和肌瘤組織中的含量較高。這些硫酸化的糖胺聚糖，能夠降解釋放出對(duì)腫瘤的增殖生長(zhǎng)以及膠原蛋白的生物合成具有促進(jìn)作用的細(xì)胞因子，這些因子都不同程度地在肌瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用。

1，25-二羥基維生素D3[1，25（OH）2D3] 也與子宮肌瘤的發(fā)生有關(guān)。通過(guò)對(duì)維生素D受體（VDR）在子宮肌瘤中的表達(dá)進(jìn)行研究[19]，采用其鄰近的正常子宮肌層進(jìn)行對(duì)照，westernblot的結(jié)果顯示，不低于60%的子宮肌瘤患者的VDR 具有較低的表達(dá)。通過(guò)對(duì)體外培養(yǎng)的子宮肌層細(xì)胞和子宮肌瘤細(xì)胞進(jìn)行研究的結(jié)果表明[20]，1，25（OH）：D能夠?qū)?xì)胞產(chǎn)生抑制作用，提示維生素D可能參與了子宮肌瘤的發(fā)生發(fā)展。還有學(xué)者通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)[21]，增殖細(xì)胞核抗原（PCNA）、細(xì)胞周期依賴性激酶（CDKI）、Bcl-2蛋白等在維生素D的調(diào)節(jié)作用下能夠?qū)ε宰訉m肌瘤細(xì)胞的增殖生長(zhǎng)發(fā)揮抑制作用，從而導(dǎo)致子宮肌瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移酶的表達(dá)和活性在一定程度上受到了抑制。因此，缺乏維生素D容易導(dǎo)致子宮肌瘤的發(fā)生。

5 環(huán)境因素對(duì)子宮肌瘤的影響

在NO和CO氣體信號(hào)分子之后發(fā)現(xiàn)的另一個(gè)氣體信號(hào)分子外源性H2S [22] ，被廣泛發(fā)現(xiàn)存在于心血管、神經(jīng)、泌尿、呼吸、內(nèi)分泌等系統(tǒng)中，并在這類系統(tǒng)病理生理的過(guò)程中發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用。研究發(fā)現(xiàn) [23]，在人體不同組織腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中內(nèi)源性或外源性H2S都有著不同程度的參與并對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖與凋亡發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用。有學(xué)者通過(guò)對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期的子宮肌瘤細(xì)胞進(jìn)行研究，細(xì)胞增殖抑制率和細(xì)胞凋亡率分別采用MTT法和流式細(xì)胞術(shù)進(jìn)行檢測(cè)，肌瘤細(xì)胞中p53、Bcl-2 mRNA和蛋白表達(dá)則采用實(shí)時(shí)定量PCR和Western blot進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果顯示，子宮肌瘤細(xì)胞的增殖在外源性H2S作用下得到了抑制，細(xì)胞凋亡速度加快，提示這一現(xiàn)象的發(fā)生可能是由于p53在外源性H2S的上調(diào)作用下的表達(dá)增高而同時(shí)導(dǎo)致Bcl-2表達(dá)受到了抑制。

隨著經(jīng)濟(jì)飛速發(fā)展，環(huán)境污染日益加重，從20世紀(jì)末，在全球環(huán)境污染中發(fā)現(xiàn)了一類環(huán)境內(nèi)分泌干擾物（EEDs），并在對(duì)EEDs的研究中發(fā)現(xiàn)雌激素樣活性存在于EEDs中的一大類物質(zhì)中，能夠?qū)?nèi)源性雌激素的生理、生化作用等行為進(jìn)行模擬，并對(duì)雄激素產(chǎn)生拮抗作用，將這類物質(zhì)稱為環(huán)境雌激素（EEs） 。有學(xué)者稱[24]，隨著全球經(jīng)濟(jì)一體化以及工業(yè)化的不斷發(fā)展，EEDs對(duì)人類的危害影響越來(lái)越多，而子宮肌瘤的發(fā)病患者逐年增多可能與環(huán)境中過(guò)多的EEDs存在一定聯(lián)系。

6 危險(xiǎn)因素對(duì)子宮肌瘤的影響

在子宮肌瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中存在著多種危險(xiǎn)因素（ risk factors），可以是在單個(gè)因素或者是多個(gè)因素共同相互作用對(duì)人體雌激素、孕激素水平及其代謝產(chǎn)生影響從而發(fā)揮作用。危險(xiǎn)因素還能在人體其他機(jī)制中對(duì)子宮肌瘤產(chǎn)生影響。母體妊娠期間雌激素的使用、女性初潮年齡過(guò)小、肥胖、生育年齡后期、種族以及他莫昔芬等藥物使用都是能夠增加子宮肌瘤發(fā)病的危險(xiǎn)因素。其中，年齡是目前普遍認(rèn)為最重要的影響子宮肌瘤發(fā)生的因素之一[25]，患者體內(nèi)內(nèi)源性雌激素隨著患者年齡的增長(zhǎng)而不斷沉積，使得患者的自身免疫功能受到影響而發(fā)生改變或者是外源性因素的增加加劇子宮肌瘤發(fā)生的危險(xiǎn)性，年齡越大，育齡期女性具有越高的子宮肌瘤發(fā)病率。

此外，女性的雌激素和孕激素也受到日常生活以及工作壓力帶來(lái)的精神影響。隨著流行病學(xué)的不斷發(fā)展和子宮肌瘤的研究不斷深入，發(fā)現(xiàn)女性受教育程度也對(duì)子宮肌瘤產(chǎn)生一定影響，有報(bào)道稱[26]，子宮肌瘤在受教育程度越高的女性具有更高的風(fēng)險(xiǎn)率，原因是由于精神壓力帶來(lái)的女性血壓隨之增加，尤其是舒張壓的升高對(duì)子宮肌瘤發(fā)病率的影響較為明顯。

7 小結(jié)

近年來(lái)，隨著生物技術(shù)的發(fā)展，人們對(duì)子宮肌瘤的研究不斷深入，子宮肌瘤在遺傳學(xué)、雌孕激素、細(xì)胞因子、細(xì)胞外基質(zhì)、環(huán)境因素等方面的發(fā)病機(jī)制都有一定的進(jìn)展，但尚未完善，還有待進(jìn)一步的研究。

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