吡非尼酮治療特發(fā)性肺纖維化急性加重期對患者肺功能及預后的影響

梁麗萍

廣東省江門市中心醫(yī)院，廣東江門 529030

特發(fā)性肺纖維化（IPF）為一種病因不確切的慢性進展性肺間質(zhì)疾病，其病變部位只局限于肺臟。在臨床上，大多數(shù)IPF患者的病情進展較為緩慢，平均生存時間有2 ～ 4年[1]。然而，有少數(shù)患者在病程中短時間內(nèi)會突發(fā)性出現(xiàn)呼吸困難加重、肺功能急劇降低等癥狀，且無明確病因，我們俗稱為特發(fā)性肺纖維化急性加重期（acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis，AE-IPF）。相關(guān)數(shù)據(jù)顯示[2]，AE-IPF為IPF患者死亡的主要原因之一，其短期病死率、二次加重病死率可達到85%以上。當前臨床尚無有效的AE-IPF治療手段，大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療的療效及安全性尚存有爭議[3]。吡非尼酮是一種新型的小分子抗纖維化藥物，具有抗炎、抗纖維化、抗氧化的效用。也有多項國際多中心隨機雙盲對照研究中證實[4]，吡非尼酮可以延緩輕中度IPF患者肺功能惡化，延長患者生存時間，但是關(guān)于此藥在AE-IPF治療中的實際應(yīng)用效果鮮有報道。本研究采用回顧性分析法，探析在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用吡非尼酮對患者肺功能及預后的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2016年6月～2018年12月我科收治的52例AE-IPF患者的臨床資料，根據(jù)治療方案不同將患者進行分組，對照組（n=22）男12例，女10例，年齡59～85歲，平均（72.0±9.8）歲，IPF病程1～45個月，平均（20.47±8.08）個月，急性加重時間 2～ 10d，平均（6.31±2.89）d；觀察組（n=30）男17例，女13例，年齡56～85歲，平均（71.6±10.1）歲，IPF病程1～42個月，平均（20.51±7.97）個月，急性加重時間1～10d，平均（6.16±3.03）d，所有患者均知情同意，兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。具有可比性。

1.2 納入與排除標準

納入標準：（1）符合《特發(fā)性肺纖維化診斷和治療中國專家共識》[5]的相關(guān)診斷標準，且入院前30d內(nèi)無明顯誘因下發(fā)生呼吸困難急劇加重；（2）無急性肺損傷、急性心衰、肺栓塞等疾?。唬?）入院治療前3個月內(nèi)未曾使用免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素等其他治療措施；（4）患者依從性良好，可完成治療療程和隨訪。排除標準：（1）伴有凝血功能障礙；（2）伴有嚴重肝腎臟器疾病或?qū)Ρ狙芯克盟幬镞^敏。

1.3 治療方法

對照組采用常規(guī)方法，包括（1）糖皮質(zhì)激素序貫治療：醋酸潑尼松龍注射液（華中藥業(yè)，H42021216，規(guī) 格 5mL：0.125g），每 次靜 注 1g，1次/d，連用5d停藥，改為每次靜注40mg，連用5d停藥。隨后改為口服醋酸潑尼松片（浙江仙琚制藥，H33021207，規(guī)格 5mg/片），每日劑量 1mg/kg，根據(jù)患者實際病情每周減量20%。（2）免疫抑制劑：硫唑嘌呤（德國Excella GmbH，H20170288，規(guī)格50mg/片）口服，起始劑量每日50mg，1個月根據(jù)患者病情以每日2mg/kg維持用藥治療6個月。（3）血必凈注射液（天津紅日藥業(yè)，Z20040033，規(guī)格10mL/支）+100mL生理鹽水靜滴，2次/d，連用10d。（4）對癥治療：無創(chuàng)機械通氣、腸外營養(yǎng)、抗生素抗感染、質(zhì)子泵抑制劑預防胃腸道出血等。

觀察組采用常規(guī)治療方案+吡非尼酮治療：常規(guī)治療方案與對照組相同，吡非尼酮（北京康蒂尼藥業(yè)，H20133376，規(guī)格100mg/粒）口服，起始每次200mg，3 次 /d，2 周后加量至每次 400mg，3 次 /d，6周后加量至每次600mg，3次/d，維持治療。

1.4 觀察指標

（1）追蹤隨訪3個月，對比兩組生存率、死亡率。（2）在兩組存活者中，對比其治療前后肺功能[肺總量（TLC）、用力肺活量（FVC）、肺一氧化碳彌散量（DLCO）]、呼吸困難評分（UCSD-SOBQ）變化情況。其中UCSD-SOBQ評分[6]主要是對患者過去1周的呼吸困難情況進行評價，分值愈高，癥狀愈嚴重。（3）追蹤12個月，記錄兩組存活患者中二次AEIPF發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學方法

應(yīng)用統(tǒng)計學SPSS23.0軟件對研究數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，其中，計數(shù)資料以率描述，采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗，計量資料以（）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)治療前后比較采用配對t樣本檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組3個月生存率比較

隨訪3個月，觀察組存活17例，死亡13例，而對照組中存活6例，死亡16例。觀察組3個月生存率為56.67%（17/30），較對照組的27.27%（6/22）要高（χ2=4.446，P=0.035）。

2.2 兩組治療前后肺功能及呼吸困難評分比較

治療前，兩組的肺功能（TLC、FVC、DLCO）、UCSDSOBQ評分比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），但治療3個月后，兩組的上述各項指標均有改善，但觀察組的改善幅度顯著優(yōu)于對照組（P＜0.05），見表1。

2.3 兩組二次急性加重期發(fā)生率比較

隨訪12個月，在存活者中，觀察組二次AE發(fā)生率為11.76%（2/17），較對照組的66.67%（4/6）顯著降低（經(jīng)Fisher精確概率法，P=0.010）。

3 討論

在特發(fā)性肺纖維化病情發(fā)展過程中，會在無顯著誘因的情況下突然出現(xiàn)癥狀急性加重，約有50%以上的患者可由于急性加重而死亡[7]。特發(fā)性肺纖維化急性加重期的病理特點主要是在肺間質(zhì)纖維化的基礎(chǔ)上短時間內(nèi)出現(xiàn)彌漫性肺泡、肺實質(zhì)壞死[8]，此改變與急性呼吸窘迫綜合征的病理變化相似，但激素療法治療急性呼吸窘迫綜合征療效并不理想，而對于病情較輕，或病情改變發(fā)生及時的AE-IPF患者經(jīng)激素沖擊治療后可獲得較好的效果，但病情較重的AE-IPF患者即使予以機械通氣治療也有相對較高的病死率[9-10]。因此尋找更為有效的治療方案以提高本病患者的生存率至關(guān)重要。

表1 兩組治療前后肺功能及呼吸困難評分比較（x ± s）

吡非尼酮為一種多效性的能夠抗纖維化的口服藥物，其主要作用機理是通過下調(diào)血小板源性生長因子、結(jié)締組織生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子-β等細胞因子的表達水平，以抑制成纖維細胞增殖分化，阻止Ⅰ型、Ⅲ型膠原分泌生成，進而促使膠原分解而發(fā)揮抗纖維化的作用[11]。近年有臨床研究報道[12]，IPF患者應(yīng)用吡非尼酮治療12個月后可顯著降低多個進展事件的發(fā)生率和進展事件后的死亡率，表明堅持進行吡非尼酮治療能夠延緩IPF病情進展，改善患者臨床結(jié)局。也有越來越多證據(jù)表明[13-14]，晚期IPF患者[FVC＜50%和（或）DLCO＜35%]從吡非尼酮中獲益，能夠使肺功能和癥狀得到穩(wěn)定，提示吡非尼酮可用于重度IPF患者。

本研究嘗試將吡非尼酮應(yīng)用于AE-IPF患者治療中，結(jié)果顯示，觀察組患者3個月生存率為56.67%，較對照組的27.27%要高（P＜0.05），說明吡非尼酮輔助治療可提升AE-IPF患者生存率。本研究還發(fā)現(xiàn)觀察組患者治療后肺功能（TLC、FVC、DLCO）、呼吸困難UCSD-SOBQ評分顯著優(yōu)于對照組，這主要是因為吡非尼酮能夠?qū)Υ傺装Y因子、促纖維化產(chǎn)生抑制作用，阻止局部組織的成纖維細胞增殖，進而在一定程度上改善肺間質(zhì)纖維化狀況，進而改善肺功能[15]。本研究隨訪12個月發(fā)現(xiàn)觀察組二次急性加重率低于對照組，這有可能與吡非尼酮具有抗纖維化、抗氧化作用有關(guān)，能夠有效控制AE-IPF患者肺纖維化進程，在一定程度上防止病情惡化

綜上所述，常規(guī)方案聯(lián)合吡非尼酮治療特發(fā)性肺纖維化急性加重期效果顯著，能夠有效改善患者的呼吸功能和臨床癥狀，減少再次急性加重發(fā)生，利于改善患者預后。然而本研究尚有不足之處，納入研究的樣本數(shù)量較少，故需在以后研究中進一步擴大樣本數(shù)以減少結(jié)果誤差。