敏感性皮膚發(fā)病機(jī)制及其相關(guān)皮膚病的研究進(jìn)展

陳立豪 蔣 娟

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院皮膚病研究所，江蘇南京，210042

敏感性皮膚的定義在學(xué)術(shù)界一直未能形成統(tǒng)一意見(jiàn)。最近，國(guó)際瘙癢研究論壇(IFSI)將敏感性皮膚定義為[1]：皮膚對(duì)外界刺激產(chǎn)生的一種不愉悅的感覺(jué)(刺痛、燒灼感、疼痛、瘙癢、刺麻等)，而正常情況下這類(lèi)刺激并不會(huì)導(dǎo)致皮膚出現(xiàn)此類(lèi)癥狀，且該癥狀不能完全用其他皮膚病的皮損解釋?zhuān)换继幤つw外觀可正常，也可伴有紅斑；敏感性皮膚可累及全身皮膚，但面部尤為常見(jiàn)。目前，敏感性皮膚患病率逐年升高，其全球患病率接近40%(36.9%)，部分地區(qū)可達(dá)到50%～70%[2,3]。敏感性皮膚的發(fā)病機(jī)制目前仍不明確。在臨床實(shí)踐中，除敏感性皮膚外，多種皮膚病也可伴發(fā)潮紅、瘙癢、刺痛等皮膚敏感癥狀，常常給疾病診斷和治療帶來(lái)困擾，敏感性皮膚和其他疾病之間的誤診誤治也經(jīng)常存在[1,4,5]。因此，提高醫(yī)生群體對(duì)敏感性皮膚的認(rèn)知以及其他皮膚病的鑒別顯得十分重要。本文將對(duì)敏感性皮膚的發(fā)病機(jī)制及伴隨敏感性皮膚癥狀的其他皮膚病進(jìn)行綜述。

1 敏感性皮膚的發(fā)病機(jī)制

1.1 皮膚感覺(jué)神經(jīng)功能障礙 敏感性皮膚的癥狀大部分為自覺(jué)性癥狀，如刺感、疼痛感、燒灼感、瘙癢等不適感覺(jué)，這些癥狀在不同個(gè)體和不同條件下均存在差異，這提示感覺(jué)神經(jīng)功能障礙可能在敏感性皮膚的發(fā)病過(guò)程中起到一定的作用[1,6]。2015年法國(guó)的一項(xiàng)研究[7]使用DN4(douleur neuropathique 4，神經(jīng)病理性疼痛)問(wèn)卷調(diào)查了70例女性敏感性皮膚患者的疼痛特點(diǎn)后，發(fā)現(xiàn)20%的女性敏感性皮膚患者具有神經(jīng)病理性疼痛。2018年的另一項(xiàng)病例對(duì)照研究[8]使用DN4和神經(jīng)病理性疼痛癥狀問(wèn)卷(NPSI)對(duì)21例敏感性皮膚患者及21名對(duì)照組人員的神經(jīng)病理性疼痛進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)病例組疼痛閾值明顯低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。這些研究證實(shí)敏感性皮膚患者存在神經(jīng)病理性疼痛和多種感覺(jué)異常癥狀，進(jìn)一步提示患者可能存在表皮神經(jīng)末梢功能障礙，研究推測(cè)，肽能C纖維很可能與神經(jīng)病理性疼痛和感覺(jué)異常癥狀的產(chǎn)生有關(guān)[9，10]。有研究[11]使用免疫組織化學(xué)法技術(shù)發(fā)現(xiàn)，和正常對(duì)照組相比，敏感性皮膚患者表皮內(nèi)神經(jīng)纖維(尤其是肽能C纖維)密度明顯下降；此外該項(xiàng)研究還發(fā)現(xiàn)降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)免疫活性神經(jīng)纖維密度亦降低，但Aβ神經(jīng)末梢無(wú)明顯改變。最近一項(xiàng)病例對(duì)照研究[8]使用定量感覺(jué)檢查(QST)對(duì)42例敏感性皮膚患者及對(duì)照組的神經(jīng)病理性疼痛進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果表明敏感性皮膚患者熱-疼痛閾值明顯下降(P<0.001)，提示敏感性皮膚癥狀產(chǎn)生與肽能C-纖維功能障礙密切相關(guān)[12，13]。

介導(dǎo)疼痛、瘙癢和溫覺(jué)的肽能C神經(jīng)分布著瞬時(shí)受體電位通道家族(TRP)，該離子通道分子功能改變可能在敏感性皮膚發(fā)病過(guò)程中扮演重要角色[14]。TRP家族不僅表達(dá)于感覺(jué)神經(jīng)纖維，也分布在角質(zhì)形成細(xì)胞在內(nèi)的多種細(xì)胞表面[15]。因此，包括角質(zhì)形成細(xì)胞在內(nèi)的表皮細(xì)胞和表皮內(nèi)神經(jīng)纖維末梢共同參與了敏感性皮膚各種異常感覺(jué)的產(chǎn)生和傳導(dǎo)。

1.2 皮膚屏障功能障礙 皮膚屏障是機(jī)體抵御外界環(huán)境各種威脅的第一道防線[16]。有研究[17]使用經(jīng)表皮水丟失(TEWL, transepidermal water loss)解析曲線的數(shù)學(xué)模型對(duì)敏感性皮膚患者和正常對(duì)照組進(jìn)行測(cè)量，兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這提示敏感性皮膚患者皮膚屏障功能受損。目前認(rèn)為敏感性皮膚和表皮屏障功能受損相關(guān)，屏障功能受損可導(dǎo)致各種皮膚不適[18，19]。表皮屏障功能高度依賴于其脂質(zhì)構(gòu)成，細(xì)胞間脂質(zhì)成分的紊亂可引起皮膚屏障功能受損[20]；敏感性皮膚患者皮膚中的中性脂質(zhì)水平降低和鞘磷脂水平的升高降低了屏障功能的穩(wěn)定性[17，20]。皮膚屏障功能的下降不僅有利于外界刺激性物質(zhì)進(jìn)入表皮，使神經(jīng)末梢更易受到刺激，還使TEWL增加[18，21]。人體皮膚表面存在10億/cm2的微生物，包括細(xì)菌、真菌、病毒和蠕形螨等，這些微生物構(gòu)成了皮膚的微生物屏障[22]。目前尚未發(fā)現(xiàn)敏感性皮膚患者存在皮膚菌群的紊亂[23]；故敏感性皮膚患者微生物屏障功能是否受到破壞還需更進(jìn)一步研究。

1.3 轉(zhuǎn)錄組學(xué) 2014年的一項(xiàng)研究[24]對(duì)敏感性皮膚患者和對(duì)照組進(jìn)行了微陣列轉(zhuǎn)錄組譜比較，結(jié)果顯示兩組間的基因表達(dá)具有顯著性差異。敏感性皮膚組CDH1基因表達(dá)上調(diào)，而CDH1基因編碼的E-鈣黏素是一種參與細(xì)胞間黏連的跨膜蛋白，在維持表皮完整性和角質(zhì)形成細(xì)胞分化上起到重要作用。隨后有研究[25]提示E-鈣黏素參與磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)信號(hào)通路，提示E-鈣黏素可能通過(guò)該通路參與敏感性皮膚的發(fā)病。除此之外，該研究[24]還發(fā)現(xiàn)疼痛相關(guān)轉(zhuǎn)錄本如TRPV1(transient receptor potential cation channel subfamily V member 1)、ASIC3(acid sensing ion channel 3)和CGRP與對(duì)照組相比均明顯上調(diào)。另一項(xiàng)研究使用RNA測(cè)序技術(shù)對(duì)敏感性皮膚和對(duì)照組樣本分析后顯示，與正常對(duì)照組相比，敏感性皮膚組表達(dá)大量新型lncRNA(長(zhǎng)鏈非編碼RNA)和mRNA轉(zhuǎn)錄本(P<0.05)；而轉(zhuǎn)錄本LNC_000265可能在敏感性患者皮膚屏障結(jié)構(gòu)中起到重要作用。以上研究從基因轉(zhuǎn)錄水平探究敏感性皮膚的發(fā)病機(jī)制，提示敏感性皮膚患者可能存在基因水平的改變。

1.4 皮膚血管系統(tǒng) 皮膚血管高反應(yīng)性可存在于不伴紅斑的敏感性皮膚患者，可用激光多普勒測(cè)速儀(LDV)測(cè)量皮膚血管高反應(yīng)性，或用色度儀(chroma meter)評(píng)估皮膚顏色[26，27]。因此檢測(cè)皮膚血管舒縮功能可以客觀檢測(cè)敏感性皮膚。有研究顯示[19]，外用煙酸甲酯(血管擴(kuò)張劑)于前臂屈側(cè)15秒后，和對(duì)照組相比，敏感性皮膚患者血管擴(kuò)張更強(qiáng)烈。將組胺瘙癢評(píng)分和累計(jì)乳酸刺痛評(píng)分相比較的研究結(jié)果顯示，瘙癢程度和刺痛反應(yīng)間存在直接關(guān)聯(lián)[28]，這提示組胺在敏感性皮膚的發(fā)病過(guò)程中起到一定的作用。

1.5 精神壓力 長(zhǎng)期以來(lái)，精神壓力被認(rèn)為在慢性皮膚病中起到一定的作用，精神生理因素能夠影響皮膚病尤其敏感性皮膚的癢覺(jué)[29]。已有明確的證據(jù)證實(shí)負(fù)面情緒可誘發(fā)瘙癢癥狀[30]。

1.6 反安慰劑效應(yīng) 與安慰劑效應(yīng)相反，反安慰劑效應(yīng)指患者對(duì)治療產(chǎn)生的負(fù)面結(jié)果，是患者對(duì)治療消極預(yù)期所產(chǎn)生的效應(yīng)[31]。目前已有證據(jù)表明，敏感性皮膚的一些皮膚反應(yīng)(如瘙癢)與反安慰劑效應(yīng)存在相關(guān)性[32]。多個(gè)研究顯示，消極暗示可以導(dǎo)致健康受試者產(chǎn)生更加明顯的瘙癢和面積更大的風(fēng)團(tuán)[33-35]。已有研究將既往有藥物反應(yīng)史的受試者給予安慰劑治療，結(jié)果顯示27%的受試者產(chǎn)生反安慰劑效應(yīng)(如皮膚瘙癢癥狀)，且女性發(fā)生率顯著高于男性。

2 敏感性皮膚相關(guān)皮膚病

2.1 特應(yīng)性皮炎 特應(yīng)性皮炎(又稱(chēng)特應(yīng)性濕疹)是一種常見(jiàn)的慢性復(fù)發(fā)性炎癥性皮膚病，在過(guò)去數(shù)十年內(nèi)，其發(fā)病率逐年升高，尤其是在發(fā)達(dá)國(guó)家[36]。早在2001年，英國(guó)Willis等[37]研究發(fā)現(xiàn)49%的敏感性皮膚患者同時(shí)具有特應(yīng)性體質(zhì)。2013年一項(xiàng)日本的研究表明，特應(yīng)性皮炎患者中敏感性皮膚的發(fā)病率和對(duì)照組相比具有顯著性差異，支持敏感性皮膚和特應(yīng)性體質(zhì)之間的相關(guān)性[38]。特應(yīng)性皮炎病理生理學(xué)機(jī)制復(fù)雜，但目前多認(rèn)為與遺傳缺陷、免疫功能障礙、皮膚屏障功能障礙及環(huán)境因素密切相關(guān)[36,39]。皮膚屏障功能障礙在敏感性皮膚與特應(yīng)性皮炎發(fā)病中均起到關(guān)鍵作用，然而目前研究顯示敏感性皮膚的皮膚微生物屏障并未受到破壞[23]。皮膚屏障功能的修復(fù)在這兩種疾病治療中均起到重要作用[29,40]，且鈣調(diào)磷酸酶抑制劑在兩種疾病治療中均有效[41,42]，然而外用糖皮質(zhì)激素作為特應(yīng)性皮炎的一線治療則不能用于敏感性皮膚患者[42]。此外兩種疾病在系統(tǒng)治療方面亦有較大差異。

2.2 玫瑰痤瘡 玫瑰痤瘡是一種慢性炎癥性皮膚病，主要累及頰、鼻、下頦和前額，臨床表現(xiàn)為持續(xù)性面部紅斑、丘疹、膿皰、毛細(xì)血管擴(kuò)張和反復(fù)潮紅[43]。而反復(fù)潮紅也是敏感性皮膚患者的常見(jiàn)癥狀。很多玫瑰痤瘡患者反映在使用護(hù)膚產(chǎn)品后會(huì)加重面部皮膚敏感程度[44]，國(guó)外不少玫瑰痤瘡患者被誤診為敏感性皮膚[4]。因此區(qū)別玫瑰痤瘡和敏感性皮膚顯得尤為重要。玫瑰痤瘡發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，但與敏感性皮膚發(fā)病機(jī)制部分相似，主要涉及皮膚免疫、神經(jīng)、血管功能異常，皮膚屏障功能障礙、微生物感染，遺傳因素也在玫瑰痤瘡發(fā)病中起到重要作用[5]。玫瑰痤瘡主要分為4型[45]，其中紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張期與敏感性皮膚癥狀較類(lèi)似，但是兩者發(fā)展結(jié)局顯著不同。再者，兩種疾病的發(fā)病率顯著不同，敏感性皮膚全球發(fā)病率接近40%，但玫瑰痤瘡發(fā)病率僅為10%[46]。近期也有研究表明使用激光共聚焦顯微鏡技術(shù)能夠鑒別這兩種疾病[47]。玫瑰痤瘡和敏感性皮膚在治療上存在一定的聯(lián)系，但也有明顯區(qū)別。皮膚的一般護(hù)理(如使用具有屏障修復(fù)功能的醫(yī)學(xué)護(hù)膚品、防曬等)在兩病中起到關(guān)鍵作用，冷敷/冷噴可以有效緩解皮膚灼熱等癥狀[29,48]。藥物治療如鈣調(diào)磷酸酶抑制劑對(duì)兩種疾病都有效[41,48]，但玫瑰痤瘡常常需要抗生素類(lèi)(如四環(huán)素類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)和甲硝唑等)、維A酸類(lèi)(如異維A酸)和殺蟲(chóng)劑(如伊維菌素)等藥物，必要時(shí)需手術(shù)治療[48]。

2.3 其他皮膚病 脂溢性皮炎、口周皮炎、接觸性皮炎和糖皮質(zhì)激素依賴性皮炎等皮炎濕疹類(lèi)疾病[3，5]，以及能夠引起皮膚干燥的疾病如干燥癥、魚(yú)鱗病等[49，50]均可出現(xiàn)敏感性皮膚的癥狀，而這類(lèi)皮膚均有皮膚屏障功能受損[50]，其伴發(fā)敏感性皮膚癥狀可能與皮膚屏障功能受損有關(guān)，而修復(fù)皮膚屏障作為這些疾病的基礎(chǔ)治療均起到重要作用。

3 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，敏感性皮膚的發(fā)病率逐年升高，但目前皮膚科醫(yī)生對(duì)其仍認(rèn)識(shí)不足。敏感性皮膚的發(fā)病機(jī)制仍不清楚，主要與皮膚神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚屏障功能、皮膚血管系統(tǒng)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、反安慰劑效應(yīng)等多種機(jī)制有關(guān)。最新的定義雖然指出敏感性皮膚的癥狀不能完全用其他皮膚病的皮損解釋?zhuān)芏嗥つw病均可以伴隨敏感性皮膚的癥狀，且發(fā)病機(jī)制有一定的關(guān)聯(lián)。診斷敏感性皮膚需注意排除其他皮膚病。