二甲雙胍對(duì)糖尿病前期合并乳腺癌患者化療中血糖的影響

穆小偉，雷建靈，溫珍平，焦雪琴

（1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)，內(nèi)蒙古 呼和浩特；2.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬人民醫(yī)院,內(nèi)蒙古 呼和浩特）

0 引言

乳腺癌(BC)是最常見的癌癥類型之一，近來(lái)成為美國(guó)和中國(guó)女性死亡的主要原因之一。據(jù)估計(jì)，2016年美國(guó)約有246660個(gè)新增病例和40,450個(gè)死亡病例[1]。在中國(guó)，乳腺癌是女性中最常見的癌癥，2015年報(bào)告的新發(fā)病例約為26.8 萬(wàn)例，占所有新癌癥病例的15%[2]。盡管已經(jīng)實(shí)施了許多措施來(lái)進(jìn)行早期檢測(cè)和診斷，但死亡率仍然很高。事實(shí)上，在2015年，中國(guó)約有69500例患者由于乳腺癌的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移而死亡。大約16%的乳腺癌患者患有糖尿病[3]。乳腺癌與糖尿病的共存可以改變治療方案和化療的毒性[4]，對(duì)預(yù)后有負(fù)面影響[5]。糖尿病被認(rèn)為是一種獨(dú)立的乳腺癌預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)因素[6]。

空腹血糖受損和糖耐量減低都包括在糖尿病前期里，它們的血糖值介于正常血糖水平與糖尿病之間。根據(jù)世衛(wèi)組織的數(shù)據(jù)，超過(guò)2.2 億人患有糖尿病。國(guó)際糖尿病聯(lián)合會(huì)估計(jì)，到2025年，葡萄糖耐量減低的人數(shù)將增加到4.72 億人(占成人人口的9%)，其中約40-50%的人將發(fā)展為2 型糖尿病(T2DM)[7]。可以看出，如不及時(shí)治療糖尿病前期患者，遲早他們會(huì)發(fā)展為真正的糖尿病患者，然而，化療后導(dǎo)致血糖升高，引發(fā)糖尿病也是不容忽視的一個(gè)重要因素。

本研究選取乳腺癌合并糖尿病前期患者80例，觀察二甲雙胍化療期間對(duì)血糖的干預(yù)作用，取得較好的效果?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

納入2015年9月至2018年4月在我院手術(shù)病理證實(shí)為浸潤(rùn)性乳腺癌，選?、?、Ⅲa 期患者，（分期按照NCCN指南的TNM分期），年齡在32～64歲之間，平均年齡44.12歲，初次化療，方案均含紫杉醇類藥物（TC 或TAC 或TP），既往無(wú)糖尿病病史的女性。對(duì)其中空腹血糖（FBG）介 于5.6～7.0mmol/L 之 間 或 餐 后2h 血 糖（PBG）介 于7.8mmol/L～11.1 mmol/L 之間，或糖化血紅蛋白（HbA1c）介于6.1%～6.5%之間的患者行單次口服75g 葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT），參照1999年世界衛(wèi)生組織（WHO）/國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（IDF）提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)，確定糖尿病前期患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：化療前6個(gè)月使用過(guò)激素類藥物，有甲亢及其他腫瘤患者。共入選患者80例，按排列表隨機(jī)分為治療組（n=40）和對(duì)照組（n=40）。紫杉醇預(yù)處理嚴(yán)格按照說(shuō)明書進(jìn)行。

1.2 研究方法

2 組患者均行飲食指導(dǎo)并進(jìn)行適量運(yùn)動(dòng)，治療組在化療期間同時(shí)口服降糖藥物二甲雙胍（每日1～2g，分兩次隨餐服用）控制血糖。2 組均于化療前、第6周期化療結(jié)束14 天后化驗(yàn)空腹血糖、餐后2h 血糖、空腹胰島素（FINS）、糖化血紅蛋白、C 肽、身高、體重（BMI 計(jì)算采用術(shù)前體重，體重隨訪采用術(shù)后體重）、腰圍(WC)，計(jì)算體質(zhì)指數(shù)(bodymassindex，BMI)、腰高比(waisttoheightratio，WHtR)及腰臀比(waisttohipratio，WHR)，計(jì)算穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估的胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR），和胰島素分泌功能指數(shù)(HOMA-β)。對(duì)第6周期化療結(jié)束14 天后2 組中空腹血糖低于7.0mmol/L、餐后2h 血糖高于11.1mmol/L 的患者再次行葡萄糖耐量試驗(yàn)，明確糖尿病發(fā)生率，其中治療組試驗(yàn)前停服二甲雙胍1周。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

用Excel 整理原始資料，SPSS 17.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，所有指標(biāo)均以±s表示，兩組間計(jì)量資料的比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療組與對(duì)照組臨床資料的比較

治療組與對(duì)照組化療前后體重、肝功、腎功、血壓、腰圍、腰高比、腰臀比、BMI 均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。見表1 和2。

表1 治療組與對(duì)照組臨床和實(shí)驗(yàn)室資料分析

表2 治療組與對(duì)照組臨床和實(shí)驗(yàn)室資料分析

2.2 治療組和對(duì)照組化療前后FPG、PBG、HbA1c 的比較以及化療后糖尿病發(fā)生率

化療后，對(duì)照組FBG、PBG、HbA1c、FINS、HOMAIR 、HOMA-β 較化療前均有升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01）,而治療組化療前后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。經(jīng)單次OGTT，治療組8例確診糖尿病，對(duì)照組20例確診糖尿病，，兩組糖尿病發(fā)生率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），可以看出口服二甲雙胍治療組對(duì)糖尿病前期乳腺癌患者的血糖控制較理想，可改善化療后糖尿病的發(fā)生率（見表3）。

表3 治療組和對(duì)照組化療前后FPG、PBG、HbA1c 的比較以及化療后糖尿病發(fā)生率

2.3 治療組和對(duì)照組化療前后胰島β 細(xì)胞功能的變化

化療后，對(duì)照組FINS、HOMA-IR 較化療前均有升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01)（見表4）。

表4 治療組和對(duì)照組化療前后胰島β 細(xì)胞功能的變化

3 討論

含紫杉醇的化療方案是治療乳腺癌有效的化療方案之一。該方案存在較多副作用，諸如中性粒細(xì)胞減少，胃腸道反應(yīng)，過(guò)敏反應(yīng)，肝腎功能異常，脫發(fā)等，但無(wú)論哪一種方案都較少提及血糖升高以及二甲雙胍干預(yù)化療所引起的血糖異常的有效性。本研究結(jié)果證實(shí)化療后可以誘發(fā)乳腺癌患者血糖異常，增加了糖尿病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)?；熞鹧巧叩臋C(jī)制有以下幾種可能：（1）乳腺癌常用的化療方案紫杉醇、環(huán)磷酰胺對(duì)胰島β 細(xì)胞的直接損傷，導(dǎo)致胰島素分泌與合成受影響，從而引起糖尿病。（2）化療時(shí)使用的輔助用藥如地塞米松、利尿劑、粒細(xì)胞集落刺激因子引起血糖異常。

乳腺癌是最常見的一種類型的女性癌癥[8]，乳腺癌的起源是隱蔽的，它的進(jìn)展是迅速的，死亡率很高。隨著生活水平的發(fā)展，2 型糖尿病的發(fā)病率迅速增加[9]。目前，許多研究發(fā)現(xiàn)T2DM 是一種系統(tǒng)性疾病，并與幾個(gè)人類惡性腫瘤的發(fā)展有關(guān)[10,11]。馬等人[12]分析了865例早期三陰性乳腺癌(TNBC)患者的預(yù)后，并證明了TNBC 合并T2DM的患者的無(wú)病生存時(shí)間(DFS)縮短,遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移更頻繁。

2 型糖尿病(T2DM) 被認(rèn)為是許多人類癌癥的危險(xiǎn)因素。2 型糖尿病患者（T2DM）與一般人群相比，罹患特定類型癌癥的風(fēng)險(xiǎn)增加[13]。高血糖是T2DM 患者最直接的內(nèi)部環(huán)境變化之一[14]。在Sun 等[15]的研究中發(fā)現(xiàn)，與沒(méi)有T2DM 的浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌患者相比，患有T2DM 的IDBC（浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌）患者的腫瘤體積更大，淋巴和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的頻率更高，患者的存活率更低。因此，T2DM 可能會(huì)促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和乳腺癌的侵襲。Charlot[16]等人的研究結(jié)果首次證實(shí)了2 型糖尿病與黑人女性乳腺癌死亡率呈正相關(guān)。Zhao 等[17]的薈萃分析顯示，與非糖尿病患者相比，患有糖尿病的乳腺癌患者的總生存時(shí)間短了51%，DFS 縮短了28%。Tang[18]等從2014年5月到2015年1月在癌癥康復(fù)俱樂(lè)部開展了一項(xiàng)橫斷面調(diào)查發(fā)現(xiàn)，不論是乳腺癌患者合并1 型還是2 型糖尿病，其生活質(zhì)量均明顯下降。Zeng 等[19]的研究數(shù)據(jù)表明患有糖尿病的ER（+）乳腺癌的女性對(duì)化療的反應(yīng)較差。

此外，我們的臨床醫(yī)生發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者合并糖尿病時(shí)會(huì)改變治療方案，而且糖尿病的共存會(huì)增加化療相關(guān)毒性的風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致患者得不到積極的或最佳的治療，從而對(duì)預(yù)后有負(fù)面影響。因此早期發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者中糖尿病前期的患者至關(guān)重要，盡可能保護(hù)這些患者的胰島功能是一項(xiàng)迫在眉睫的事情。

所以，對(duì)于乳腺癌的患者處于糖尿病前期的患者需要積極控制血糖。糖尿病前期的控制方法主要是控制飲食，適量運(yùn)動(dòng)，必要時(shí)口服藥物。但處于化療中的患者需要良好的、營(yíng)養(yǎng)均合理的膳食，以便增加機(jī)體抵抗力應(yīng)對(duì)化療引起的不良反應(yīng)，化療后機(jī)體抵抗力減弱，乏力、納差明顯，白細(xì)胞降低，容易引起感染，不適合較為劇烈的長(zhǎng)時(shí)間的戶外運(yùn)動(dòng)。故需要借助一種有效的藥物來(lái)控制乳腺癌合并糖尿病前期患者的血糖，降低糖尿病的發(fā)生率。我們科的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)二甲雙胍能使乳腺癌合并糖尿病前期的患者化療后血糖波動(dòng)減小，甚至改變糖尿病的前期狀態(tài)，有的患者甚至可以使自己的血糖在二甲雙胍的保護(hù)下控制很理想。

Sonnenblick 等[20]研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可以改善初期her2 陽(yáng)性和激素受體陽(yáng)性的乳腺癌合并糖尿病患者的不良預(yù)后。強(qiáng)化或松散的血糖控制可能會(huì)影響乳腺癌患者的預(yù)后。二甲雙胍治療已被證明能降低乳腺癌患者的全因死亡率[21]。Jacob 等人[22]選取最初診斷為乳腺癌(2004-2013)的婦女,研究了4953 名患有乳腺癌合并糖尿病的女性，平均年齡為71.4歲。在5年的隨訪中，在乳腺癌合并糖尿病的婦女中使用二甲雙胍和腸促胰島素可以降低腫瘤轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。Mayer 等人[23]證明二甲雙胍能改善乳腺癌、肺癌和子宮內(nèi)膜癌接受化療的患者的生存，并能提高乳腺癌和結(jié)腸癌細(xì)胞的化療效果。

眾所周知，二甲雙胍是一種有效的抗高血糖劑。它能減少高胰島素血癥，改善胰島素抵抗，并降低T2DM 病人的血糖濃度，而不會(huì)引起高血糖癥。此外，二甲雙胍還能減少腸道內(nèi)的葡萄糖吸收，提高脂肪組織和骨骼肌的胰島素敏感性和利用率?，F(xiàn)在，二甲雙胍已被推薦為許多專業(yè)糖尿病組織新診斷為T2DM 的第一線口服治療，故我們選擇二甲雙胍進(jìn)行血糖干預(yù)。在我們的研究中發(fā)現(xiàn)，口服二甲雙胍的治療組血糖控制比對(duì)照組好，化療后血糖波動(dòng)小，二甲雙胍干預(yù)后化療前后 FBG、 PBG、 HbA1c、FINS、HOMA-IR 的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，化療后均低于對(duì)照組，而且糖尿病發(fā)生率明顯減低，治療有效、安全、副作用少。

綜上所述，我們臨床醫(yī)生應(yīng)該在治療晚期乳腺癌的過(guò)程中監(jiān)測(cè)血糖水平，并采取行動(dòng)維持正常的血糖水平。比如生活方式干預(yù)（控制飲食）和藥物干預(yù)（二甲雙胍等的使用）。二甲雙胍可減少肝糖原的輸出，增加組織對(duì)胰島素的敏感性，不良反應(yīng)少，價(jià)格低廉。我們的研究得出結(jié)論，對(duì)于乳腺癌合并糖尿病前期的患者，化療同時(shí)每日口服二甲雙胍片劑治療，可以有效地改善胰島素抵抗，控制血糖，降低糖尿病發(fā)生率，從而減少住院時(shí)間，降低醫(yī)療費(fèi)用，對(duì)醫(yī)生和患者來(lái)說(shuō)都是一個(gè)不錯(cuò)的選擇。。