經皮肝動脈化療栓塞術聯(lián)合射頻消融術治療BCLC-A/B期肝癌的臨床療效分析

張平，李方洪，葉發(fā)均

什邡市人民醫(yī)院肝膽胸外科，四川 什邡 618400

原發(fā)性肝癌是最常見的惡性腫瘤之一。在東亞國家，肝癌的發(fā)病率在惡性腫瘤中居第5位，病死率居第3位[1]。中國是肝癌的高發(fā)國家，肝癌患者人數(shù)約占全球的55%[2]。巴塞羅那肝癌臨床（Barcelona clinic liver cancer，BCLC）分期系統(tǒng)是臨床上應用較多的一種肝癌分期方法，對于BCLCA/B期患者，手術治療是主要的治療方式[3]。但是，中國肝癌患者常合并有肝硬化，腫瘤常較大且多發(fā)，手術治療的根治率并不高，術后并發(fā)癥時常發(fā)生。經皮肝動脈化療栓塞術（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是中晚期肝癌的主要治療方式，它通過栓塞腫瘤的主要供血動脈及局部灌注化療，以達到縮小腫瘤、延緩病情發(fā)展的目的，并可以多次重復治療，但難以達到根治的目的[4]。射頻消融術（radiofrequency ablation，RFA）是應用較多的一種局部消融技術，研究表明RFA與手術治療腫瘤直徑≤5 cm的肝癌療效相當[5]。隨著RFA技術的發(fā)展，RFA也逐漸被應用于腫瘤直徑＞5 cm或多發(fā)腫瘤的肝癌患者。本研究應用TACE聯(lián)合RFA治療BCLC-A/B期肝癌患者，臨床療效較好，并與同期行手術治療的患者進行對比，以便指導臨床，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2012年1月至2013年12月什邡市人民醫(yī)院收治的BCLC-A/B期肝癌患者的病歷資料。納入標準：符合肝癌的診斷標準[6]；BCLC-A/B期；Child-Pugh分級為A級或B級；未侵犯門靜脈，無遠處轉移；行肝切除術或TACE聯(lián)合RFA治療；初次對病灶進行治療；功能狀態(tài)（performance status，PS）評分為0分，即正常活動不受限；病歷及隨訪資料完整。排除標準：繼發(fā)性肝癌；合并嚴重的內科基礎疾??；合并其他系統(tǒng)腫瘤；合并精神疾病，藥物成癮、吸毒等依從性差者。根據(jù)納入、排除標準，共納入116例BCLC-A/B期肝癌患者，其中65例行TACE聯(lián)合RFA治療（介入聯(lián)合組），51例行手術切除治療（手術組）。兩組患者的臨床特征比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。

1.2 治療方法

所有患者治療前均完成了肝功能、肝炎、腫瘤標志物及上腹部增強計算機斷層掃描（CT）或磁共振成像（MRI）檢查。①介入聯(lián)合組：TACE選擇右側股動脈穿刺，置入5 F導管，行腸系膜上動脈及肝固有動脈造影，了解有無血管變異及腫瘤血供。然后置入2.7 F的微導管至腫瘤主要的供血動脈，并進行再次造影確認。經導管灌注奧沙利鉑（50～100 mg）+表柔比星（30～50 mg），并給予10～20 ml碘油及明膠海綿栓塞。行TACE 1～2周后在B超定位下行RFA治療，根據(jù)腫瘤的部位、大小及形態(tài)選擇穿刺點，對于較大的腫瘤采取多針重疊、多次疊加的方式進行消融，每次消融時間為10 min，消融范圍超過腫瘤病變區(qū)域0.5～1.0 cm，超聲上顯示為強回聲信號。對于靠近胃腸道區(qū)域的腫瘤，若受到氣體干擾，則選擇在CT定位下完成RFA治療。4～6周后復查，若未完全消融，可反復行TACE、RFA治療。②手術組：在全身麻醉-氣管插管下完成開腹肝切除術，手術切口選擇右肋緣下切口。進腹后常規(guī)探查腹腔，并行術中超聲，了解有無遠處轉移及肝腫瘤部位、大小等情況。游離肝周韌帶，行第一肝門阻斷或半肝血流阻斷。根據(jù)腫瘤情況，行半肝切除、肝葉切除、肝段切除、肝部分切除術等。若病灶較多，術中則聯(lián)合RFA治療。術后根據(jù)情況，選擇性行TACE、RFA治療。

表1 兩組患者的臨床特征

1.3 觀察指標

①患者的基本資料：性別、民族、既往史及治療情況等。②疾病相關情況：腫瘤最大直徑、腫瘤個數(shù)、Child-Pugh分級、腫瘤部位、有無包膜或包膜是否完整、AFP水平、有無合并肝硬化、BCLC分期。③治療情況：治療方式、有無聯(lián)合索拉非尼治療、手術切緣、消融情況、嚴重并發(fā)癥。手術切緣分為R（0切緣陰性）、R（1切緣病理陽性）、R（2切緣肉眼陽性）；消融情況分為完全消融和不完全消融，前者是增強CT或MRI提示腫瘤所在區(qū)域為低密度灶，動脈期未見強化，后者是動脈期可見部分強化；嚴重并發(fā)癥包括肝衰竭、消化道出血、膽瘺、肝膿腫、腹腔大出血等。

1.4 隨訪方法

介入聯(lián)合組術后4～6周隨訪，若病灶未完全消融可再行治療，若消融完全，則每2～3個月隨訪1次。手術組術后前3個月，每個月隨訪1次，若無異常，以后每3個月隨訪1次，術后2年后每半年隨訪1次。隨訪方式為電話隨訪、門診隨訪或住院隨訪。隨訪內容包括血常規(guī)、AFP、肝膽B(tài)超、X線胸片、腹部CT或MRI等。隨訪截止時間為2018年12月?？偵鏁r間從首次治療開始計算，至死亡或隨訪截止時間。隨訪時間為1.4～78.2個月，中位隨訪時間為33.3個月。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，生存情況的比較采用Log-rank檢驗；單因素及多因素分析采用Cox回歸模型；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 治療情況的比較

介入聯(lián)合組患者共行249次TACE，平均（3.83±0.75）次/人，共行125次 RFA，平均（1.92±0.54）次/人；其中完全消融44例，不完全消融21例，完全消融率為67.69%。手術組患者中23例行肝葉切除術，11例行肝段切除術，9例行半肝切除術，8例行肝部分切除術，其中14例聯(lián)合術中RFA治療；術后病理證實37例R0切除，14例R1切除，R0切除率為72.55%。介入聯(lián)合組的完全消融率與手術組的R0切除率比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.320，P=0.572）。

介入聯(lián)合組出現(xiàn)了2例肝膿腫，發(fā)生率為3.08%。手術組出現(xiàn)了2例腹腔大出血，1例肝衰竭，2例膽瘺，總發(fā)生率為9.80%。兩組患者嚴重并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=1.249，P=0.264）。

2.2 生存情況的比較

所有肝癌患者的1年、3年、5年總生存率分別為81.9%、44.8%和30.2%，中位生存時間為33.3個月（95% CI=28.462～38.138）（圖1）。介入聯(lián)合組患者1年、3年、5年總生存率分別為84.6%、47.7%和32.3%，中位生存時間為35.2個月（95% CI=23.576～46.824）；手術組患者1年、3年、5年總生存率分別為78.4%、41.2%和27.5%，中位生存時間為23.5個月（95% CI=12.504～34.496）；兩組生存情況比較，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.596，P=0.032）（圖2）。

2.3 BCLC-A/B 期肝癌患者預后影響因素的單因素及多因素分析

單因素分析顯示，BCLC-A/B期肝癌的預后與肝硬化、BCLC分期、腫瘤最大直徑、腫瘤個數(shù)、包膜、治療方式和口服索拉非尼有關（P＜0.05），而與年齡、性別、病毒性肝炎、Child-Pugh分級、AFP值、腫瘤部位、嚴重并發(fā)癥無關（P＞0.05）。Cox多因素分析顯示，合并肝硬化、BCLC-B期、腫瘤最大直徑＞7 cm、腫瘤個數(shù)＞2個、行手術治療和未口服索拉非尼是BCLC-A/B期肝癌患者預后的獨立危險因素（P＜0.05）。（表2）

圖1 116例BCLC-A/B 期肝癌患者的生存曲線

圖2 介入聯(lián)合組（n=65）與手術組（n=51）患者的生存曲線

表2 BCLC-A/B期肝癌患者預后影響因素的單因素及多因素分析

3 討論

TACE被廣泛應用于肝癌的治療，它具有創(chuàng)傷小、恢復快的優(yōu)勢，并且可同時處理多個腫瘤，也可以為后續(xù)的根治性切除或局部消融治療提供機會。但是，鑒于肝癌血供的特點，腫瘤血管完全栓塞幾乎是不可能的，再加上腫瘤血管再生能力強和門靜脈也供應部分腫瘤血供，因此TACE單獨治療無法完全殺死腫瘤細胞，遠期療效欠佳。本研究將TACE聯(lián)合RFA應用于BCLC-A/B期肝癌患者的治療，可以有效抑制腫瘤生長，消融靶向腫瘤組織，使不適合做手術或沒有手術意愿的患者得到治愈的可能，而且創(chuàng)傷小，可以保留更多的正常肝組織。

本研究發(fā)現(xiàn)介入聯(lián)合組的完全消融率與手術組的根治率并無顯著差異，這也佐證了上述推斷。比較兩組患者的遠期預后，介入聯(lián)合組的總生存情況優(yōu)于手術組，這說明TACE聯(lián)合RFA治療可能更適合BCLC-A/B期肝癌患者。Pan等[7]也比較了TACE聯(lián)合RFA與手術切除治療肝癌的臨床療效，發(fā)現(xiàn)手術切除優(yōu)于TACE聯(lián)合RFA，但是亞組分析顯示，對于超出米蘭標準的患者，TACE聯(lián)合RFA的療效更好。該研究中的介入聯(lián)合組和手術組的中位生存時間分別為52個月和45個月，均優(yōu)于本研究，可能與該研究納入患者腫瘤直徑最大為7 cm，而本研究中近40%的患者腫瘤直徑大于7 cm有關。為了消除納入患者分組時產生的選擇偏倚，本研究進行了Cox回歸分析，結果也顯示TACE聯(lián)合RFA治療較手術切除可以更好地改善BCLC-A/B期肝癌患者的預后。TACE聯(lián)合RFA可以產生互補聯(lián)合效應，增強療效，主要表現(xiàn)在以下幾個方面[8]：①TACE可以清楚顯示腫瘤的輪廓，可以增加完全消融的概率；②TACE可以顯示增強CT或MRI未發(fā)現(xiàn)的病灶，防止射頻消融中病灶被遺漏；③TACE治療后腫瘤的血供減少，RFA時由于血流所帶走的熱量也相應減少，從而增加了完全消融的可能性；④RFA傳遞的高熱量可以增強化療藥物對腫瘤細胞的殺傷力；⑤碘油可以增強熱傳導，增加RFA的療效；⑥RFA可以減少TACE的治療次數(shù)，避免多次治療帶來的肝損傷。然而，手術切除的創(chuàng)傷大，尤其是對于合并肝硬化的患者，術后會產生一系列炎性應激反應、免疫功能減退和肝損傷，嚴重者可出現(xiàn)肝衰竭，這些都影響患者恢復，降低遠期預后。盡管兩種治療方式嚴重并發(fā)癥的發(fā)生情況無差異，但是手術后的并發(fā)癥發(fā)生率略高一些，與手術創(chuàng)傷大關系密切。

除治療方式以外，多因素分析還顯示合并肝硬化、BCLC-B期、腫瘤最大直徑＞7 cm、腫瘤個數(shù)＞2個和未口服索拉非尼均是影響預后的獨立危險因素。肝硬化即是肝癌發(fā)生的危險因素[9]，也是肝癌的預后因素[10]。合并肝硬化的患者，肝功能儲備及免疫功能均較差，術后易出現(xiàn)并發(fā)癥，復發(fā)率亦高于非肝硬化患者[11]。BCLC-B期屬于中期肝癌，已出現(xiàn)肝內轉移，預后自然較BCLC-A期患者差。腫瘤大小和個數(shù)是觀察腫瘤生物學特性最直觀的特征，腫瘤越大，機體的腫瘤負荷亦越大，且更易出現(xiàn)血管侵犯[12-13]及肝內轉移，多發(fā)腫瘤一般提示已存在肝內轉移，生存期較短。索拉非尼是目前肝癌為數(shù)不多的靶向藥物之一，已被國內外的指南推薦用于中晚期肝癌的治療，可以預防術后復發(fā)，延緩病情進展，延長生存時間[14-15]，但是由于治療費用較貴，在中國的使用仍未廣泛普及。

綜上所述，TACE聯(lián)合RFA治療BCLC-A/B期肝癌，創(chuàng)傷小，臨床療效好，可能優(yōu)于手術切除。但肝癌治療的影響因素甚多，本研究納入樣本量及影響因素均有限，且納入患者腫瘤較大，需要更大樣本量的研究或隨機對照研究去評價這兩種方式的優(yōu)劣。