阿帕替尼聯(lián)合化療一線治療小細胞肺癌的療效觀察△

李艷芳，李倩，朱梅，呂姣，姜海英，陸娟

徐州市腫瘤醫(yī)院1腫瘤內(nèi)科，2呼吸科，江蘇 徐州 221000

肺癌已成為全世界范圍內(nèi)導致腫瘤死亡的重要因素之一，且目前研究表明，肺癌的發(fā)病率呈現(xiàn)快速增長的趨勢，其中，小細胞肺癌占所有肺癌的15%～20%，其特征為腫瘤惡化程度高、侵襲性強、倍增時間快、預后差[1]。大多數(shù)小細胞肺癌患者確診時已出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移或伴隨淋巴結轉(zhuǎn)移，無法行早期手術治療，因此，化療成為了臨床治療小細胞肺癌的常用方式[2-3]。順鉑聯(lián)合依托泊苷是目前治療小細胞肺癌的一線化療方案，雖然具有促進腫瘤細胞凋亡的作用，但依托泊苷所作用的過程屬于可逆過程，當順鉑聯(lián)合依托泊苷化療結束后，患者機體內(nèi)的依托泊苷會逐漸消除，降低藥物濃度，從而可能會導致腫瘤復發(fā)[4]。本研究觀察了阿帕替尼聯(lián)合一線化療治療小細胞肺癌的療效，旨在尋找維持小細胞肺癌治療的有效藥物，以延長患者的生存期，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2016年1月至2017年1月徐州市腫瘤醫(yī)院收治的40例小細胞肺癌患者。納入標準：患者均經(jīng)組織病理學確診為小細胞肺癌；既往未接受過放療、化療及其他抗腫瘤治療。排除標準：存在活動性出血，包括咯血、消化道出血；合并嚴重心、肝、腎功能不全；合并嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，存在溝通障礙；合并其他腫瘤。按照隨機數(shù)字表法將40例小細胞肺癌患者隨機分為對照組和聯(lián)合組，各20例。對照組中，男11例，女9例；年齡35～80歲，平均（58.5±2.5）歲；美國退伍軍人肺癌研究協(xié)會（Veterans Administration Lung Study Group，VALG）分期：局限期5例，廣泛期15例。聯(lián)合組中，男10例，女10例；年齡35～85歲，平均（59.0±2.3）歲；VALG分期：局限期4例，廣泛期16例。兩組患者的性別、年齡、VALG分期比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)過醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準，所有患者及其家屬均對本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 兩組患者均行一線化療方案治療，采用順鉑聯(lián)合依托泊苷（EP）一線化療方案：依托泊苷100 mg/m2，第1至3天；順鉑總量為80 mg/m2，分2～3天使用，21天為1個周期。聯(lián)合組加用阿帕替尼進行治療，250 mg/d，口服，連服28天為1個周期。兩組患者均至少化療2個周期后評價療效，若治療有效則均化療6個周期。聯(lián)合組患者于一線化療結束后繼續(xù)口服阿帕替尼500 mg/d維持治療至腫瘤進展，進展后給予二線方案化療或放療等局部治療；單純化療組患者于一線化療6個周期后觀察腫瘤進展情況，若腫瘤進展，則給予二線方案化療或放療等局部治療。兩組患者后續(xù)接受二線化療及放療的情況平行，具有可比性。

1.2.2 血清樣本采集 抽取兩組患者治療前1天和治療結束后第1天清晨空腹靜脈血5 ml，保存于抗凝管中，以3000 r/min的轉(zhuǎn)速離心約20分鐘，離心后分離出上層血清，置于-80℃環(huán)境中保存待用。

1.2.3 觀察指標 ①采用羅氏Cobase601全自動電化學發(fā)光分析儀檢測兩組患者治療前后神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）、胃泌素釋放肽前體（pro-gastrin-releasing peptide，ProGRP）的表達水平。②采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測兩組患者治療前后血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、血管內(nèi)皮生長因子受體2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2）的表達水平。③根據(jù)實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumour，RECIST）[5]評估治療效果，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進展（PD），治療總有效率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。④參照國際腫瘤化療藥物不良反應評價系統(tǒng)[6]對患者治療相關不良反應進行評價，不良反應包括高膽紅素血癥、手足綜合征、骨髓抑制、頭痛、胃腸道反應（惡心、食欲減退）、高血壓、蛋白尿。⑤對患者隨訪12～24個月，比較兩組患者的1年、2年生存率。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 20.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效的比較

聯(lián)合組患者的治療總有效率為80.0%（16/20），高于對照組的50.0%（10/20），差異有統(tǒng)計學意義（χ2=3.956，P＜0.05）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[n（%）]

2.2 兩組患者治療前后血清NSE、ProGRP水平的比較

治療前，兩組患者的血清NSE、ProGRP水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的血清NSE、ProGRP水平均低于本組治療前，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；治療后，聯(lián)合組患者的血清NSE、ProGRP水平均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（t=10.120、5.589，P＜0.01）。（表2）

表2 兩組患者治療前后的血清NSE、ProGRP水平（±s）

表2 兩組患者治療前后的血清NSE、ProGRP水平（±s）

注：a與本組治療前比較，P＜0.05；b與對照組治療后比較，P＜0.01

指標N S E（n g/m l）P r o G R P（p g/m l）治療前治療后治療前治療后7 3.2 4±1 1.1 0 1 6.1 4±1.1 2 a b 2 6 5 3.2 4±3 2 1.0 1 5 2 1.2 3±1 1 4.2 1 a b 7 3.2 5±1 1.0 2 3 1.2 4±6.5 8 a 2 6 5 8.9 6±3 2 6.3 5 8 5 9.3 5±2 4 5.2 4 a時間聯(lián)合組（n=2 0）對照組（n=2 0）

2.3 兩組患者治療前后血清VEGF、VEGFR2水平的比較

治療前，兩組患者的血清VEGF、VEGFR2水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的血清VEGF、VEGFR2水平均低于本組治療前，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；治療后，聯(lián)合組患者的血清VEGF、VEGFR2水平均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（t=7.198、14.090，P＜0.01）。（表3）

表3 兩組患者治療前后血清VEGF、VEGFR2水平（pg/ml，±s）

表3 兩組患者治療前后血清VEGF、VEGFR2水平（pg/ml，±s）

注：a與本組治療前比較，P＜0.05；b與對照組治療后比較，P＜0.01

指標V E G F V E G F R 2治療前治療后治療前治療后4 4 6.2 5±3 3.2 1 2 8 0.1 2±1 5.2 5 a b 1 3 6.2 5±1 1.9 8 9 0.1 2±3.2 5 a b 4 5 0.2 4±3 5.2 3 3 2 2.3 5±2 1.3 5 a 1 3 5.2 6±1 2.0 4 1 1 3.2 5±6.5 8 a時間聯(lián)合組（n=2 0）對照組（n=2 0）

2.4 兩組患者不良反應發(fā)生情況的比較

兩組患者均發(fā)生了不同程度的不良反應，主要為1～2級不良反應。對照組中，高膽紅素血癥1例，手足綜合征2例，骨髓抑制1例，胃腸道反應2例；聯(lián)合組中，高膽紅素血癥1例，手足綜合征1例，骨髓抑制2例，胃腸道反應1例，蛋白尿1例。僅對照組出現(xiàn)1例3級不良反應。兩組患者各不良反應的發(fā)生情況比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

2.5 兩組患者生存情況的比較

聯(lián)合組患者的1年生存率、2年生存率分別90.00%（18/20）、80.00%（16/20），均高于對照組患者的 60.00%（12/20）、50.00%（10/20），差異均有統(tǒng)計學意義（χ2=4.800、3.956，P＜0.05）。

3 討論

順鉑聯(lián)合依托泊苷是目前治療小細胞肺癌的一線化療方案，雖然近期療效顯著，但維持時間較短，大多數(shù)患者會在短期內(nèi)復發(fā)或病情發(fā)生進展。因此，對于小細胞肺癌患者，尋找有效的維持治療藥物對抑制腫瘤復發(fā)、延長生存期尤為重要。

阿帕替尼屬于一種新型口服小分子抗血管生成藥物，是主要針對VEGFR2的小分子酪氨酸激酶抑制劑，高度選擇性地與VEGFR2結合，并且會抑制VEGFR的磷酸化，進而阻斷VEGF信號通路，最終起到抗腫瘤血管生成的作用[7]。VEGFR2主要表達于內(nèi)皮細胞中，與腫瘤血管生成有關，當VEGF2被VEGF激活，VEGFR2羧基末尾、激酶插入?yún)^(qū)域均會發(fā)生自動磷酸化，最終促進腫瘤細胞的增殖、遷移以及內(nèi)皮細胞的存活。有研究表明，阿帕替尼通過與VEGFR2結合從而競爭性抑制VEGFR2與VEGF的結合，抑制腫瘤血管生成、腫瘤細胞增殖，最終發(fā)揮抗腫瘤的作用[8]。研究發(fā)現(xiàn)，與其他同種類型的小分子酪氨酸酶激酶抑制劑比較，阿帕替尼選擇性抑制VEGFR2的作用更強[9]。

目前，臨床上已有多種研究證實阿帕替尼治療多種晚期腫瘤安全有效[10-12]。郭秀梅等[13]發(fā)現(xiàn)，阿帕替尼二線治療小細胞肺癌具有一定的臨床療效，可改善患者生活質(zhì)量，且不良反應可控，能夠作為二線治療小細胞肺癌可選擇的靶向藥物。李芳芳和陶海濤[14]對阿帕替尼用于小細胞肺癌多線治療后挽救治療的效果進行探索，發(fā)現(xiàn)阿帕替尼可作為小細胞肺癌多線治療后的選擇。本研究結果顯示，聯(lián)合組患者的治療總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），且聯(lián)合組患者的1、2年生存率更高，血清中VEGF、VEGFR2水平更低，說明對小細胞肺癌行一線化療聯(lián)合阿帕替尼治療的機制可能是通過抑制患者血清中VEGF、VEGFR2的表達抑制腫瘤細胞的增殖、轉(zhuǎn)移，進而延長患者的生存周期，提高患者生存率。

臨床上常使用NSE、ProGRP作為評價小細胞肺癌患者療效的血清腫瘤標志物，根據(jù)患者治療前后NSE、ProGRP水平的變化情況對治療效果進行評估，二者均對小細胞肺癌的診斷具有較高的靈敏度和特異度[15]。NSE屬于一種神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤標志物，主要表達于神經(jīng)內(nèi)分泌組織、神經(jīng)組織。NSE在小細胞肺癌中呈異常高表達，可作為小細胞肺癌的診斷標志物[16]。GRP是一種類似蛙皮素的羧基末端的肽類物質(zhì)，由小細胞肺癌細胞分泌，可在一定程度上促進小細胞肺癌細胞的增殖、分化、轉(zhuǎn)移，但其在血液中的表達并不穩(wěn)定，較易被分解酶降解，而GRP的前體片段ProGRP在血液中的表達較為穩(wěn)定，且其表達與GRP呈正相關，在早期小細胞肺癌患者組織、血清中的表達水平均較高，且隨著患者病情的發(fā)展進一步升高[17]。有研究表明，經(jīng)化療有效的小細胞肺癌患者血清中ProGRP水平明顯低于化療前，可作為小細胞肺癌臨床診斷、療效評估的敏感指標[18-20]。本研究結果顯示，治療后，兩組患者血清中NSE、ProGRP水平均下降，但聯(lián)合組患者血清中NSE、ProGRP水平更低，提示阿帕替尼聯(lián)合一線化療治療小細胞肺癌的效果更優(yōu)。

綜上所述，阿帕替尼聯(lián)合化療一線治療小細胞肺癌患者可在一定程度上抑制腫瘤因子的異常表達，提高患者的臨床療效和生存率，并可用于小細胞肺癌的維持治療。但是，臨床尚未有研究將一線化療方案與阿帕替尼聯(lián)合應用于小細胞肺癌的治療中，因此，本研究的結果仍需后續(xù)研究進一步證實。