環(huán)磷酰胺節(jié)拍化療治療晚期乳腺癌的療效及不良反應(yīng)△

孫曉瑩，馬飛，田朋飛，李曉爽，朱愛(ài)華，龐若

1北京市朝陽(yáng)區(qū)桓興腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，北京 100021

2國(guó)家癌癥中心/國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，北京 100021

乳腺癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤，且發(fā)病率逐年上升，居女性惡性腫瘤發(fā)病率的首位[1]。近年來(lái)，隨著人們對(duì)乳腺癌認(rèn)識(shí)的增加及治療方法的綜合應(yīng)用，乳腺癌患者的5年生存率明顯提高，但腫瘤的局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移仍然是乳腺癌患者死亡的重要原因，對(duì)晚期乳腺癌的治療以藥物為主[2]。美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推薦，晚期乳腺癌的一線化療首選蒽環(huán)類、紫杉類，其他藥物如卡培他濱、長(zhǎng)春瑞濱、吉西他濱及鉑類等也可作為臨床選擇。但是目前仍無(wú)最佳治療方案，治療的目的是改善患者的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。近年來(lái)，短間歇、低劑量、頻繁密度的節(jié)拍化療方式被應(yīng)用于多種惡性腫瘤，如非小細(xì)胞肺癌、胃腸道腫瘤、黑色素瘤、卵巢癌等，并取得了較好的效果[3]?；诃h(huán)磷酰胺的治療方案是最常被研究的節(jié)拍化療方案之一。臨床研究證實(shí)口服環(huán)磷酰胺具有抑制腫瘤血管形成、調(diào)節(jié)免疫功能及抗腫瘤作用，然而相關(guān)文獻(xiàn)中環(huán)磷酰胺節(jié)拍化療的劑量、頻次和聯(lián)合用藥方式等并不統(tǒng)一[4-5]，但多采用50 mg每日2次口服[6]。本研究分析了環(huán)磷酰胺節(jié)拍化療治療多線治療失敗的晚期乳腺癌的療效和不良反應(yīng)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年2月至2019年3月北京市朝陽(yáng)區(qū)桓興腫瘤醫(yī)院收治的晚期乳腺癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①女性患者；②年齡為18～80歲；③經(jīng)病理組織學(xué)證實(shí)的術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移或確診時(shí)經(jīng)兩種以上影像學(xué)診斷為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的Ⅳ期乳腺癌患者；④血液檢查、心肺功能、肝腎功能等重要臟器功能基本正常；⑤美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體能狀態(tài)評(píng)分≤2分；⑥口服復(fù)方環(huán)磷酰胺片至少1個(gè)月，并具有療效評(píng)價(jià)結(jié)果。排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠期女性；②合并其他系統(tǒng)惡性腫瘤；③合并嚴(yán)重心肺疾病；④依從性差。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入24例晚期乳腺癌患者?；颊叩哪挲g為25～65歲，平均年齡為53歲；16例（66.7%）為絕經(jīng)后，8例（23.3%）為絕經(jīng)前；分子分型：Luminal A型1例（4.2%），人表皮生長(zhǎng)因子受體 2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）過(guò)表達(dá)型 3例（12.5%），三陰性 8例（33.3%），Luminal B型12例（50.0%）；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移：0～2個(gè)部位 14例（58.3%），2個(gè)部位以上 10例（41.7%）；內(nèi)臟轉(zhuǎn)移19例（79.2%），非內(nèi)臟轉(zhuǎn)移5例（20.8%）。24例患者中，18例（75.0%）患者治療線數(shù)≥3，6例（25.0%）患者治療線數(shù)＜3。既往治療中，20例（83.3%）患者在輔助/新輔助或解救治療中應(yīng)用過(guò)紫杉醇類藥物，18例（75.0%）患者應(yīng)用過(guò)卡培他濱，17例（70.8%）患者應(yīng)用過(guò)蒽環(huán)類藥物，15例（62.5%）患者應(yīng)用過(guò)長(zhǎng)春瑞濱，8例（33.3%）患者應(yīng)用過(guò)吉西他濱，11例（45.8%）患者應(yīng)用過(guò)鉑類藥物。13例激素受體陽(yáng)性的患者治療過(guò)程中均采用過(guò)內(nèi)分泌治療；75.0%（6/8）的HER2陽(yáng)性患者治療過(guò)程中聯(lián)合使用了曲妥珠單抗或吡咯替尼，但維持治療中均未使用靶向治療；9例患者在更換環(huán)磷酰胺單藥前病情好轉(zhuǎn)或穩(wěn)定，目的為維持治療。

1.2 治療方案

通過(guò)口服環(huán)磷酰胺聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療方案使疾病獲得控制后繼續(xù)給予口服環(huán)磷酰胺節(jié)拍化療來(lái)延長(zhǎng)患者接受治療的時(shí)間。環(huán)磷酰胺片50 mg或100 mg，每日1次，21天為1個(gè)治療周期，每?jī)蓚€(gè)周期進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。應(yīng)用環(huán)磷酰胺至腫瘤進(jìn)展或不良反應(yīng)無(wú)法耐受。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

所有可測(cè)量病灶均具有化療前的基線測(cè)量數(shù)據(jù)，依據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）1.1 版[7]評(píng)價(jià)患者的臨床療效：完全緩解（complete response，CR），所有目標(biāo)病灶均消失；部分緩解（partial response，PR），基線病灶長(zhǎng)徑總和縮小≥30%；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），基線病灶長(zhǎng)徑總和減少＜30%或增加＜20%；疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），基線病灶長(zhǎng)徑總和增加≥20%，或出現(xiàn)新病灶?？傆行剩╮esponse rate，RR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%；臨床獲益率為CR+PR+SD≥6個(gè)月的患者比例。依據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究所不良反應(yīng)事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)（National Cancer Institute-common terminology criteria for adverse event，NCI-CTCAE）4.0 版[8]評(píng)價(jià)患者的不良反應(yīng)，分為0～4級(jí)。

1.4 隨訪

從開(kāi)始治療時(shí)通過(guò)門(mén)診、電話等方式對(duì)患者進(jìn)行隨訪。隨訪截止時(shí)間為2020年3月，24例患者中，21例患者已結(jié)束環(huán)磷酰胺治療。無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（progression-free survival，PFS）定義為開(kāi)始治療至第一次發(fā)生疾病進(jìn)展或任何原因死亡的時(shí)間。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 15.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，組間比較采用Log-rank檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

至隨訪結(jié)束，仍有3例患者繼續(xù)治療（SD 1例，PR 2例）。24例患者中，CR 0例，PR 4例（16.7%），SD 12例（50.0%），PD 8例（33.3%），臨床獲益率（CR+PR+SD≥6.0個(gè)月）為 29.2%（7/24），RR為16.7%（4/24），DCR為66.7%（16/24）?；颊叩闹形籔FS為8.0個(gè)月（95% CI：2.5～13.4個(gè)月）（圖1）。亞組分析結(jié)果顯示，不同絕經(jīng)狀態(tài)、治療線數(shù)、維持治療情況、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移情況、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移部位的晚期乳腺癌患者的中位PFS比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1）。

2.2 不良反應(yīng)

圖1 24例晚期乳腺癌患者的無(wú)進(jìn)展生存曲線

表1 不同臨床特征晚期乳腺癌患者的中位PFS（n=24）

治療過(guò)程中患者中性粒細(xì)胞減少、神經(jīng)毒性、消化道反應(yīng)、口腔潰瘍、乏力的發(fā)生率分別為54.2%（13/24）、8.3%（2/24）、16.7%（4/24）、4.2%（1/24）、16.7%（4/24）。除中性粒細(xì)胞減少4例、口腔潰瘍和乏力各1例為3～4級(jí)不良反應(yīng)外，其余均為1～2級(jí)，無(wú)治療相關(guān)死亡病例。（表2）

表2 24例晚期乳腺癌患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況[n（%）]

3 討論

隨著惡性腫瘤治療理念的進(jìn)步，節(jié)拍化療越來(lái)越受到關(guān)注。節(jié)拍化療最常應(yīng)用于乳腺癌患者[9]。2000年Browder等[10]首次報(bào)道了環(huán)磷酰胺節(jié)拍化療的研究。一項(xiàng)采用環(huán)磷酰胺節(jié)拍化療的研究中共納入了63例晚期乳腺癌患者，治療方案為氨甲蝶呤2.5 mg/2 d和環(huán)磷酰胺50 mg/d，結(jié)果顯示，客觀緩解率（objective response rate，ORR）達(dá)19%，臨床獲益率達(dá)32%，不良反應(yīng)均可耐受[11]。同時(shí)，另一項(xiàng)薈萃分析對(duì)晚期乳腺癌中單用節(jié)拍化療與同時(shí)接受節(jié)拍化療和抗血管生成、內(nèi)分泌或抗炎藥物治療的患者進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，兩組患者的療效比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），從而肯定了節(jié)拍化療的有效性。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，節(jié)拍化療聯(lián)合靶向治療可能會(huì)取得更好的療效[12]。本研究中患者的部分緩解率為16.7%，疾病穩(wěn)定率為50.0%，臨床獲益率為29.2%，RR為16.7%（4/24），DCR為66.7%（16/24），中位 PFS 為 8.0個(gè)月（95% CI：2.5～13.4個(gè)月），無(wú)不可耐受的不良反應(yīng)，表明環(huán)磷酰胺節(jié)拍化療對(duì)晚期乳腺癌具有一定的臨床療效。同時(shí)本研究的亞組分析結(jié)果顯示，不同絕經(jīng)狀態(tài)、治療線數(shù)、維持治療情況、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移情況、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移部位乳腺癌患者的中位PFS比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。提示口服環(huán)磷酰胺節(jié)拍化療方案治療晚期乳腺癌，均可取得一定的治療效果。

盡管隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，晚期乳腺癌治療藥物的可選擇性更加廣泛，且患者的生存時(shí)間明顯延長(zhǎng)，但多線治療失敗的難治性乳腺癌仍是治療的難點(diǎn)。晚期乳腺癌一般不可治愈，并且在多線治療后常出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，此時(shí)治療的目的在于減輕患者癥狀，改善患者的生存質(zhì)量，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。臨床中可通過(guò)聯(lián)合治療后繼續(xù)給予一種高效、低毒的藥物來(lái)延長(zhǎng)患者接受治療的時(shí)間，從而延長(zhǎng)患者的PFS，進(jìn)而延長(zhǎng)總生存時(shí)間。本研究中，83.3%的患者在輔助/新輔助或解救治療中應(yīng)用過(guò)紫杉醇類藥物，75.0%的患者應(yīng)用過(guò)卡培他濱，70.8%的患者應(yīng)用過(guò)蒽環(huán)類藥物，62.5%的患者應(yīng)用過(guò)長(zhǎng)春瑞濱，33.3%的患者應(yīng)用過(guò)吉西他濱，45.8%的患者應(yīng)用過(guò)鉑類，并且13例激素受體陽(yáng)性患者治療前均使用過(guò)內(nèi)分泌治療，所以進(jìn)一步治療的有效性通常很低，而此時(shí)節(jié)拍化療可作為選擇之一。相對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)治療方案，節(jié)拍化療具有相對(duì)低毒、經(jīng)濟(jì)、可行性好且療效不劣于標(biāo)準(zhǔn)治療等優(yōu)點(diǎn)[13]。本研究中患者使用環(huán)磷酰胺節(jié)拍化療進(jìn)行維持治療，中位PFS達(dá)8.0個(gè)月，使這部分患者多了一次維持治療的機(jī)會(huì)。

有研究顯示，環(huán)磷酰胺節(jié)拍化療的不良反應(yīng)一般均可耐受[14]。在本研究中，環(huán)磷酰胺節(jié)拍化療最主要的不良反應(yīng)是中性粒細(xì)胞減少（54.2%），其中1～2級(jí)中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率為37.5%，3～4級(jí)中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率為16.7%，其次是消化道反應(yīng)（16.7%）和乏力（16.7%），然后是神經(jīng)毒性（8.3%），口腔潰瘍的發(fā)生率最低（4.2%）。除中性粒細(xì)胞減少4例、口腔潰瘍和乏力各1例為3～4級(jí)不良反應(yīng)外，其余均為1～2級(jí)，無(wú)治療相關(guān)死亡病例。

綜上所示，采用環(huán)磷酰胺節(jié)拍化療治療多線治療失敗的晚期乳腺癌具有一定的療效，并且經(jīng)濟(jì)、方便、耐受性好，是治療晚期難治性乳腺癌的較好選擇之一。