蒽環(huán)類化療藥物對乳腺癌患者左心室同步性影響的臨床研究

周娟 莊靜 朱文軍 陸翔

乳腺癌是我國女性最常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率逐步上升[1]。蒽環(huán)類藥物的抗瘤譜廣，抗瘤作用強，療效確切，通常是一線治療乳腺癌的標準方案中不可或缺的藥物。而心臟毒性是蒽環(huán)類藥物最嚴重的不良反應。研究顯示蒽環(huán)類藥物導致的心臟毒性往往呈進展性和不可逆性[2]。因此早期監(jiān)測蒽環(huán)類藥物所致心肌損害、預防不可逆的心臟功能下降至關重要[3]。目前臨床常規(guī)使用左心室射血分數(shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）作為評價蒽環(huán)類藥物心功能改變的一個指標，但由于該單一的指標靈敏度低，早期很難發(fā)現(xiàn)亞臨床心功能受損，心肌肌鈣蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）、肌酸激酶（crea tine kinase，CK）、腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）均是臨床上用來評價心肌功能受損的常用指標，二維斑點追蹤顯像技術（two-dimensional speckle tracking imaging，2D-STI）可反映主動形變的特征，客觀評估左心室心肌在縱向、圓周等方向的整體及節(jié)段運動，同時通過不同心肌節(jié)段應變達峰時間的標準差來反映心肌運動同步性，因此能夠判斷心臟收縮功能和室壁運動的細微變化，這在蒽環(huán)類藥物的心肌毒性監(jiān)測方面起著重要作用[4-5]。有研究證實，兒童惡性腫瘤患者接受蒽環(huán)類藥物化療后，盡管在左心功能正常的情況下，左心室壁收縮已經(jīng)出現(xiàn)不同步性。提示左心室收縮的不同步指標可能是評價蒽環(huán)類化療藥物致亞臨床心肌損害的敏感指標[6]。本研究通過檢測患者血清cTnI、CK、BNP濃度，2D-STI檢測左心室各節(jié)段縱向應變達峰時間的標準差（standard deviation of time to longitular peak systolic strain，tssL SD）、圓周應變達峰時間的標準差（standard deviation of time to circumferential peak systolic strain，tssC SD）等同步化指數(shù)，來綜合評估蒽環(huán)類藥物早期的心肌損害作用，現(xiàn)報道如下。

1 對象和方法

1.1對象 選擇本院2018年1月至2020年3月乳腺癌患者33例，均為女性，年齡39～82（52.2±9.5）歲。納入標準：均采用蒽環(huán)類藥物為主的化療方案，同期未放射治療或使用其他化療藥物；心電圖未見明顯異常。排除標準：高血壓、糖尿病患者；肝腎功能異常者；聲像圖質(zhì)量不佳（定義為二維超聲心動圖顯示≥3個左心室壁節(jié)段顯示不理想）、中至重度心臟瓣膜疾病、臨床病情不穩(wěn)定、嚴重呼吸困難以致于不能屏氣及心律失常者。本研究均經(jīng)過患者知情同意，通過醫(yī)院倫理委員會批準（批準號：2017-221）。

1.2方法

1.2.1 檢測方法 采用Philips EPIQ 5型超聲心動圖儀，二維探頭S5-1，2D QLAB10.8分析軟件，探頭頻率2.0～4.0 MHz。所有患者在開始化療前1d、化療4個周期完成前1 d和8個周期完成前1 d行常規(guī)超聲心動圖和2D-STI檢查。二維超聲心動圖檢查：受檢者取左側(cè)臥位，平靜呼吸。首先使用二維探頭S5-1于胸骨旁左心室長軸切面應用M型分別測得左心室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular diastolic diametre，LVEDd）、左心室收縮末期內(nèi)徑（left ventricular systolic diametre，LVESd）、LVEF。檢查者于6個切面觀（心尖左心室長軸、四腔、兩腔以及二尖瓣、乳頭肌、心尖水平左心室短軸）采集清晰的動態(tài)二維超聲圖，每個切面觀連續(xù)采集3個心動周期，存盤供脫機分析。應用QLAB軟件分析：使用工作站Qlab軟件10.8中分析程序，自動追蹤心內(nèi)膜邊界，手動調(diào)整好感興趣區(qū)位置及寬度，Qlab軟件自動將左心室劃分為18節(jié)段，自動分析感興趣區(qū)心肌的應變曲線。分別在左心室短軸觀（二尖瓣環(huán)、乳頭肌和心尖水平）及心尖長軸觀（心尖二腔、心尖三腔、心尖四腔）獲得各節(jié)段圓周及縱向應變曲線，測量各節(jié)段收縮期縱向應變達峰時間（time to longitular peak sys tolic strain，tssL）、圓周應變達峰時間（time to circumferential peak systolic strain，tssC），即自心電圖QRS起點至圓周及縱向應變峰值的時間。計算經(jīng)心動周期標化的18個節(jié)段tssL SD、tssC SD。

1.2.2 心肌損傷標志物檢測（1）cTnI：分別在開始化療前1 d、化療4個周期完成前1 d和8個周期完成前1 d采集所有患者靜脈血2～3 mL，采用肝素抗凝采血管，通過強生Vitros5600干式生化免疫分析儀測定cTnI濃度，單位為ng/mL?；颊遚TnI濃度≥0.012 ng/mL標記為陽性，＜0.012 ng/mL標記為陰性。（2）CK：采集所有患者靜脈血2～3 mL，用真空分離膠/二氧化硅采血管，通過羅氏全自動生化分析儀測定CK濃度，單位為U/L。（3）BNP：采集所有患者靜脈血2～3 mL，采用肝素抗凝采血管，通過強生Vitros5600干式生化免疫分析儀測定BNP濃度，單位為pg/mL。

1.3統(tǒng)計學處理 采用SPSS22.0統(tǒng)計軟件。符合正態(tài)分布的計量資料以表示，不同時間點比較采用重復測量數(shù)據(jù)的方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，不同時間點比較Friedman test雙向秩方差分析，兩兩比較采用Wilcoxon配對秩和檢驗；計數(shù)資料以百分率表示，總體分布比較采用χ2檢驗，兩兩比較采用χ2分割法。P＜0.05為差異統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1患者化療前后常規(guī)超聲心動圖參數(shù)比較 見表1。

由表1可見，化療4、8個周期后患者LVEDd、LVESd、LVEF與化療前比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。

2.2患者化療前后心肌損傷標志物比較 見表2。

由表2可見，不同化療階段cTnI陽性率、CK、BNP濃度差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。與化療前比較，化療4、8周期后cTnI陽性率、CK濃度均增高（均P＜0.01）；與化療4周期后比較，化療8周期后cTnI陽性率、CK濃度均有增高趨勢，但cTnI陽性率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），CK濃度差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。與化療前比較，化療4周期后BNP濃度無明顯增高，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），化療8周期后增高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表2患者化療前后心肌損傷標志物比較

2.3患者化療前后左心室心肌同步化指數(shù)比較 見表3。

由表3可見，不同化療階段tssL SD差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.01）。與化療前比較，化療4周期后tssL SD、tssC SD顯著增高（均P＜0.05），化療8周期后進一步增高（均P＜0.05）。

表3患者化療前后左心室心肌同步化指數(shù)比較

2.4患者化療前后左心室tssL及tssC曲線圖 見圖1、2。

由圖1、2可見，化療前，左心室各節(jié)段tssL、tssC整齊，一致；化療4周期后，左心室各節(jié)段tssL、tssC稍錯開；化療8周期后，左心室各節(jié)段tssL、tssC分散。

3 討論

蒽環(huán)類藥物包括柔紅霉素、多柔比星、表柔比星等。該類藥物廣譜、有效且廣泛地用于治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤和實體腫瘤，包括急性白血病、乳腺癌等。其不良反應主要表現(xiàn)為脫發(fā)、骨髓抑制、胃腸道反應和心臟毒性。

圖1化療前后左心室tssL曲線圖（A：化療前；B：化療4周期后；C：化療8周期后）

圖2化療前后左心室tssC曲線圖（A：化療前；B：化療4周期后；C：化療8周期后）

蒽環(huán)類藥物損害心肌的機制為鐵介導的活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）的產(chǎn)生及促進心肌的氧化應激；蒽環(huán)類藥物螯合鐵離子后觸發(fā)氧自由基，尤其是羥自由基的生成，導致心肌細胞膜脂質(zhì)過氧化和心肌線粒體DNA的損傷[7]。相對于其他細胞，蒽環(huán)類藥物具有親心肌特性，更易在心肌細胞停留，而心臟組織缺少過氧化氫酶，抗氧化活性較弱。另外，心肌細胞富含線粒體，也是產(chǎn)生ROS的根源；蒽環(huán)類藥物對于心磷脂的親和力較高，可進入線粒體，結(jié)合心磷脂從而抑制呼吸鏈，造成心臟損傷。文獻報道約57%應用蒽環(huán)類藥物治療的患者會出現(xiàn)心功能受損，約16%～20%會進展為充血性心力衰竭[8]。因此早期監(jiān)測和積極預防蒽環(huán)類藥物引起的心臟毒性顯得尤為重要。

血清cTnI可以反映心肌損傷的情況，是心肌損傷的特異性標志物之一[9]。cTnI作為C-T-I的復合物存在于細絲上，是目前公認的反映心肌損害的金標準，已作為臨床心肌損傷首選的心肌標志物，與心肌損害程度呈正比[10]。由于蒽環(huán)類藥物具有親心肌特性，在心肌細胞更易停留，心肌持續(xù)損害，易導致血清cTnI持續(xù)性升高[11]。血清BNP是由心肌細胞分泌合成，當心肌細胞受到刺激時，在活化酶的作用下分解成氨基末端BNP前體和BNP[12]。正常人體血清BNP水平較低，所以當BNP水平升高時，具有極好的診斷價值。作為一種敏感激素，血清BNP隨著患者心肌超負荷運作或者心室發(fā)生明顯改變時合成增多[13]。

CK作為心肌損傷標志物也是近年來比較常用的一個指標，是診斷過程中的一種重要非酶類蛋白指標，本研究結(jié)果顯示患者化療4、8周期后CK濃度明顯高于化療前，可以作為評價心肌受損的一項指標，可是影響該指標含量的變化因素有很多，并不僅僅包括心肌損傷引起的一系列病癥，在出現(xiàn)腎功能障礙和其他重要器官功能障礙時，CK濃度也會變化，所以該指標不能作為診斷急性心肌梗死的特異性指標，只能在初期診斷時作為參考。

本研究結(jié)果顯示，乳腺癌患者經(jīng)過4、8周期的蒽環(huán)類藥物化療后cTnI陽性率、CK濃度均較化療前升高，8周期后BNP均較化療前明顯升高，提示蒽環(huán)類藥物對心肌損害作用是存在的。

2D-STI是在高幀頻二維灰階圖像的基礎上，自動追蹤心肌內(nèi)聲學斑點在整個心動周期中的空間運動軌跡，可分析心臟各節(jié)段在長軸和短軸方向上發(fā)生的形變程度及最大形變所需要的時間即達峰時間，其克服了多普勒角度依賴性、周圍心肌的牽拉及心臟整體運動的干擾，與LVEF相比，該指標能夠早期發(fā)現(xiàn)心臟收縮功能及同步性運動的細微變化。本研究結(jié)果顯示，乳腺癌患者蒽環(huán)類藥物化療4周期后，左心室縱向及圓周應變收縮不同步性參數(shù)（systolic dyssynchrony index，SDI）顯著增高，化療8周期后進一步增高，證實了蒽環(huán)類藥物心肌毒性的存在。分析原因可能是由于蒽環(huán)類藥物具有親心肌特性，以及蒽環(huán)類藥物在冠狀動脈分布的不均衡性，從而導致藥物在局部心肌細胞更易停留，而心臟組織缺少過氧化氫酶，抗氧化活性較弱，容易造成局部心肌細胞發(fā)生變性、水腫、纖維化，甚至細胞萎縮、壞死等，從而導致部分受累心肌運動幅度減低，而周圍組織心肌仍處于正常的運動狀態(tài)，或者是代償性運動幅度增大，從而導致左心室室壁收縮運動的不同步。而此時左心室整體的收縮功能尚處于正常狀態(tài)，與邱春等[14]的研究結(jié)果一致。此外，有研究報道，蒽環(huán)類藥物所致心肌不同步程度與藥物累積劑量相關[15]，可以較好地解釋本研究結(jié)果顯示化療4周期后左心室壁運動SDI升高，而化療4周期后該指數(shù)進一步升高。因此，采用蒽環(huán)類藥物化療的乳腺癌患者可以行2D-STI測量左心室壁運動SDI來監(jiān)測早期心肌損害，該指標靈敏度高，且與心肌受損程度有很好的相關性[15]。

本研究通過檢測cTnI、CK、BNP等指標，評估心肌損害的同時，結(jié)合2D-STI檢查可以早期發(fā)現(xiàn)蒽環(huán)類藥物的心肌毒性反應，且隨著化療周期延長，藥物劑量累積，SDI明顯升高，心肌毒性反應逐步升高。但是本研究仍存在一定的局限性：（1）2D-STI的時間和空間分辨率較高，但是沒有辦法在同一運動時間內(nèi)追蹤所有節(jié)段心肌運動情況，而是多切面觀察分析左心室壁各節(jié)段不同運動時間數(shù)據(jù)的整合，三維斑點追蹤可以從三維空間實時同步分析心肌各節(jié)段各個方向運動，與二維斑點比較可更好地評估室壁運動同步性，本研究受心率和心律的限制未行三維斑點追蹤檢查；（2）在推測心肌受損的同時發(fā)現(xiàn)心臟SDI升高，且隨著化療周期延長，藥物劑量累積，心肌受損程度更加嚴重。但是心臟左心室壁運動的不同步會不會反過來加劇心肌受損，還需要進一步研究。