新輔助內(nèi)分泌治療與新輔助化療用于乳腺癌中的短期療效Meta分析

陳甜甜　潘躍銀　沈夏波

摘要：目的? 對新輔助內(nèi)分泌治療和新輔助化療在乳腺癌治療中的短期療效進行系統(tǒng)評價，以期為臨床診療工作中新輔助治療方式的選擇提供參考。方法? 通過檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普、中國期刊網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫和Cochrane Library、PubMed、EMBASE、Web of Science等數(shù)據(jù)庫，檢索出直接比較新輔助內(nèi)分泌治療和新輔助化療短期療效的文獻，采用RevMan 5.3作為數(shù)據(jù)分析工具進行Meta分析，比較兩種方法的腫瘤緩解率（RR）、臨床完全緩解率（cCR）、病理完全緩解率（pCR）和保乳率（BCS）。結(jié)果? 最后納入13篇文獻，共1380例乳腺癌患者，其中新輔助內(nèi)分泌組為598例（43.33%），新輔助化療組為782例（56.67%）。Meta分析結(jié)果顯示：在ER陽性患者中，兩組RR[OR=0.79，95%CI（0.58，1.06），P=0.12]、cCR[OR=0.45，95%CI（0.15，1.39），P=0.16]、pCR[OR=0.56，95%CI（0.28，1.13），P=0.10]、BCS[OR=1.23，95%CI（0.83，1.82），P=0.29]比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;在HER-2陰性患者中，兩組cCR[OR=0.38，95%CI（0.06，2.33），P=0.30]、pCR[OR=0.56，95%CI（0.24，1.32），P=0.19]比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論? ER陽性、HER-2陰性的乳腺癌患者行新輔助內(nèi)分泌治療可以獲得與新輔助化療相似的療效，但尚未表現(xiàn)出優(yōu)勢。新輔助內(nèi)分泌治療并不能使ER陽性患者得到更多獲益。

關(guān)鍵詞：乳腺癌;新輔助內(nèi)分泌治療;新輔助化療

中圖分類號：R737.9? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標(biāo)識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.14.020

文章編號：1006-1959（2020）14-0067-06

Meta-analysis of Short-term Efficacy of Neoadjuvant Endocrine Therapy and

Neoadjuvant Chemotherapy in Breast Cancer

CHEN Tian-tian1，PAN Yue-yin1，2，SHEN Xia-bo2

（1.Department of Oncology，the First Affiliated Hospital of Anhui Medical University，Hefei 230022，Anhui，China;

2.Department of Oncology，Anhui Provincial Hospital，Hefei 230001，Anhui，China）

Abstract：Objective? To systematically evaluate the short-term efficacy of neoadjuvant endocrine therapy and neoadjuvant chemotherapy in breast cancer treatment， with a view to providing a reference for the selection of neoadjuvant treatment methods in clinical diagnosis and treatment.Methods? By searching China HowNet， Wanfang， Weipu， China Journal Net full-text database and Cochrane Library， PubMed， EMBASE， Web of Science and other databases， we retrieved the literature that directly compared the short-term efficacy of neoadjuvant endocrine therapy and neoadjuvant chemotherapy， using RevMan 5.3 Meta analysis as a data analysis tool， comparing the tumor remission rate （RR）， clinical complete remission rate （cCR）， pathological complete remission rate （pCR） and breast-conservation rate （BCS） of the two methods. Results? Finally， 13 articles were included， a total of 1380 breast cancer patients， including 598 cases （43.33%） in the neoadjuvant endocrine group and 782 cases （56.67%） in the neoadjuvant chemotherapy group. Meta analysis results showed that： in ER-positive patients， RR [OR=0.79， 95%CI（0.58， 1.06），P=0.12]， cCR （OR=0.45，95%CI（0.15，1.39），P=0.16）， pCR[OR=0.56， 95%CI（0.28， 1.13）， P=0.10]， BCS [OR=1.23， 95%CI（0.83， 1.82）， P=0.29]， the difference was not statistically significant（P>0.05）; In HER-2 negative patients， cCR[OR=0.38， 95%CI（0.06， 2.33）， P=0.30]， pCR [OR=0.56， 95%CI（0.24， 1.32）， P=0.19]，the difference was not statistically significant （P>0.05）.Conclusion? Neoadjuvant endocrine therapy for breast cancer patients with ER positive and HER-2 negative can obtain similar efficacy as neoadjuvant chemotherapy， but has not shown advantages. Neoadjuvant endocrine therapy does not benefit patients with positive ER.

Key words：Breast cancer;Neoadjuvant endocrine therapy;Neoadjuvant chemotherapy

乳腺癌（breast cancer）是一種常見的惡性腫瘤，發(fā)病率位居女性惡性腫瘤的首位[1]。近年來，乳腺癌的發(fā)病率與死亡率呈現(xiàn)逐年上升的趨勢，并且在女性全部惡性腫瘤的發(fā)病、死亡中的占比也有所增? 加[2，3]。乳腺癌的治療有多種方式，研究顯示[4]，在行手術(shù)治療之前進行新輔助治療能有效地增強臨床療效，新輔助治療已成為治療早期乳腺癌的重要手段之一。常見的新輔助治療方式包括新輔助化療（NCT）、新輔助內(nèi)分泌治療（NHT/NET）、新輔助抗人類表皮生長因子受體2（HER-2）治療。一直以來，無論雌激素受體（ER）狀態(tài)如何，新輔助化療都作為新輔助治療的首選[5]。然而，新輔助化療的治療反應(yīng)和獲益因ER狀態(tài)而異，與ER陰性腫瘤相比，ER陽性腫瘤在新輔助化療中收益較低，表現(xiàn)為較低的病理完全緩解率（pCR）[6]。pCR現(xiàn)已被當(dāng)做新輔助化療后無病生存期（DFS）和總生存期（OS）的替代終? ? 點[7，8]。乳腺癌屬于激素依賴性腫瘤，其中有約75%為luminal型[9]，在這類乳腺癌中，內(nèi)分泌治療占據(jù)重要地位。因ER陽性乳腺癌難以從新輔助化療中得到與其他類型乳腺癌相同的獲益，新輔助內(nèi)分泌治療作為潛在的替代方式引起關(guān)注。目前已有研究顯示[10]，新輔助內(nèi)分泌治療有助于減小腫瘤體積并增加保乳率。本研究通過Meta分析比較兩種治療方式的療效，旨在為臨床診療提供參考。

1資料和方法

1.1文獻檢索策略? 以2019年7月1日為時間節(jié)點，對此前發(fā)表的、與乳腺癌新輔助治療相關(guān)的文獻進行檢索，檢索的數(shù)據(jù)庫包括：中國知網(wǎng)、萬方、維普、中國期刊網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫和Cochrane Library、PubMed、EMBASE、Web of Science等數(shù)據(jù)庫，檢索涉及的關(guān)鍵詞包括“Breast cancer/Neoplasms” “Locally advanced breast cancer”“Neoadjuvant Therapy”“Hormonal Therapy”“Endocrine Therapy”“Tamoxifen”“Aromatase Inhibitors”“Antineoplastic Agents，Hormonal”“Chemotherapy”。

1.2文獻的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)? 納入標(biāo)準(zhǔn)：①納入研究的病例需為經(jīng)病理確診為乳腺癌的患者，且無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;②文獻中直接對比NHT和NCT在乳腺癌治療中的療效;③研究結(jié)果需含有RR、cCR、pCR、BCS等數(shù)據(jù)作為客觀指標(biāo)，或其提供的數(shù)據(jù)可通過計算得到上述指標(biāo)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)發(fā)表的文獻;②會議摘要、綜述、個案報道類研究。

1.3文獻數(shù)據(jù)的提取方法? 由2名研究者對文獻進行獨立檢索，然后單獨閱讀、評價，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)來確定合格的文獻。如果出現(xiàn)分歧，則由第3位研究者進行評價，并通過共同討論決定是否納入。從每個符合條件的研究中提取的數(shù)據(jù)包括作者的名稱，期刊名稱，出版時間，具體試驗設(shè)計，患者的入選標(biāo)準(zhǔn)，患者的基線特征（腫瘤分期，分子分型，是否絕經(jīng)等），具體的治療方案，藥物劑量，終點以及不良事件。

1.4文獻質(zhì)量評價? 根據(jù)Cochrane評價標(biāo)準(zhǔn)中文獻質(zhì)量評價方法和Jadad量表對所納入的隨機對照試驗進行質(zhì)量評價。

1.5統(tǒng)計學(xué)處理? 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)的軟件RevMan 5.3作為數(shù)據(jù)分析工具，根據(jù)不同的情況，分別采用固定效應(yīng)模型和隨機效應(yīng)模型對數(shù)據(jù)進行分析，應(yīng)用？字2檢驗來判斷各研究間的異質(zhì)性，如果各研究間具有統(tǒng)計學(xué)同質(zhì)性（P>0.05，I2<=50%），則采用固定效應(yīng)模型進行薈萃分析;若各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P≤0.05，I2>50%），則在分析時采用隨機效應(yīng)模型，采用隨機效應(yīng)模型分析獲得的結(jié)果將更加保守。所有統(tǒng)計分析均使用RevMan 5.3執(zhí)行，所有的P值都是雙側(cè)檢驗值。應(yīng)用RevMan 5.3繪制漏斗圖，來評價發(fā)表偏倚對本研究的影響。

2結(jié)果

2.1文獻檢索結(jié)果? 本研究最終納入13篇文獻[11-23]。包含前瞻性隨機對照試驗（RCT）4篇[11，13-15]，前瞻性非隨機對照試驗6篇[12，18，20-23]，回顧性分析3篇[16，17，19]。納入的13項研究中所包含的病例大多來自歐美國家，以絕經(jīng)后患者為主，納入病例大多為ER陽性、HER-2陰性患者。共納入了1380例乳腺癌患者，其中新輔助內(nèi)分泌組為598例（43.3%），新輔助化療組為782例（56.7%）。各研究的一般特征見表1。

2.2文獻質(zhì)量評價? 運用Jadad量表對納入的4篇RCT進行質(zhì)量評價，其中兩篇3分，兩篇2分，總體質(zhì)量一般，見表2。

2.3 Meta 分析的結(jié)果

2.3.1NHT組與NCT組RR比較? 本研究納入的13篇文獻均報導(dǎo)了患者的RR，根據(jù)13項研究的RR，獲得的比值比（odds ratio，OR）為0.56[95% CI（0.35，0.90）]，NHT組與NCT組的RR比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.02），見圖1;對腫瘤緩解率進行亞組分析，結(jié)果顯示：ER陽性[13-16，18，19，23]亞組，NHT組和NCT組的RR比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.79，95% CI（0.58，1.06），P=0.12]，見圖2;HER-2陰性亞組[15，16，18，19，23]，NHT組和NCT組的RR比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 [OR=0.64，95% CI（0.44，0.93），P=0.02]，見圖3。

2.3.2兩組cCR比較? 納入的研究中有11項[11-15，17，18，20-23]報導(dǎo)了cCR，Meta分析結(jié)果提示NHT組和NCT組的cCR比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.29，95% CI（0.12，0.69），P=0.005]，見圖4;亞組分析顯示，ER陽性組[13-15，18，23]，NHT組和NCT組的cCR比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.45，95% CI（0.15，1.39），P=0.16]，見圖5;HER-2陰性組[15，18，23]，NHT組和NCT組的cCR比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義 [（OR=0.38，95% CI（0.06，2.33），P=0.30]，見圖6。

2.3.3兩組pCR比較? 納入的研究中，有9項[13-16，18-21，23]研究報導(dǎo)了pCR，Meta分析結(jié)果顯示，NHT組和NCT組的pCR無統(tǒng)計學(xué)差異[OR=0.95， 95% CI（0.28，1.06），P=0.07]，見圖7;ER陽性組中[13-16，18，19，23]，NHT組和NCT組的pCR無統(tǒng)計學(xué)差異[OR=0.56，95% CI（0.28，1.13），P=0.10]，見圖8;HER-2陰性組[15，16，18，19，23]，NHT組和NCT組的pCR無統(tǒng)計學(xué)差異[OR=0.56，95% CI（0.24，1.32），P=0.19]，見圖9。

2.3.4兩組BCS比較? 納入的研究中有4項[13-15，18]報導(dǎo)了BCS，4項研究納入的病例均為ER陽性，通過薈萃分析得出NHT組和NCT組的BCS無統(tǒng)計學(xué)差異[OR=1.23，95% CI（0.83，1.82），P=0.29），? ? ?見圖10。

2.5偏倚分析? ?納入13篇文獻均報導(dǎo)了患者的RR，通過RevMan5.3繪制漏斗圖，認(rèn)為可能存在發(fā)表偏倚，見圖11。納入的11項研究[11-15，17，18，20-23]報導(dǎo)了cCR，進一步繪制漏斗圖提示可能存在發(fā)表偏倚， 見圖12。

3討論

本研究共納入13篇文獻，因研究之間存在異質(zhì)性，故根據(jù)入組病例的ER狀態(tài)、HER-2狀態(tài)進行亞組分析。結(jié)果顯示，在ER陽性亞組NHT與NCT在RR、cCR、pCR、BCS比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。HER-2陰性亞組NHT與NCT在cCR、pCR比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。HER-2陰性亞組的RR指標(biāo)分析結(jié)果顯示：NHT與NCT兩組RR比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。該亞組共納入5項研究[15，16，18，19，23]，四項[15，16，19，23]均提示兩種治療方式RR比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），差異主要來源是LeVasseur N等[18]的研究，其中NHT組應(yīng)用內(nèi)分泌治療的中位時間是90 d。而目前公認(rèn)的是內(nèi)分泌治療起效較慢，至少需4～6個月才能獲得最大的治療反應(yīng)[24]，且納入的其余4項研究NHT組治療時間均>4個月，還有待更多的研究來進一步驗證。

本研究結(jié)果顯示NHT與NCT短期療效相當(dāng)，但NHT毒性更低，耐受性更好，對于符合NHT治療指征且不能耐受NCT的患者，也可以考慮優(yōu)先選擇NHT治療。此外，新輔助內(nèi)分泌治療藥物多為口服，應(yīng)用方便，價格便宜，而新輔助化療藥物需定期住院使用，考慮到頻繁住院花費、人力消耗，甚至部分患者對化療的恐懼等心理狀態(tài)，在能取得相同療效的情況下，新輔助內(nèi)分泌治療可以作為一個選擇。

本研究的局限性在于：①納入的研究以小樣本研究為主，回顧性分析、非隨機臨床試驗較多，存在回憶偏倚、選擇偏倚、失訪偏倚等;②會議摘要沒有納入;③只比較了單一內(nèi)分泌治療與化療在作為新輔助治療時的區(qū)別。

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收稿日期：2020-05-24;修回日期：2020-06-10

編輯/肖婷婷

作者簡介：陳甜甜（1992.4-），女，安徽合肥人，碩士研究生，住院醫(yī)師，主要從事乳腺癌新輔助治療研究

通訊作者：潘躍銀（1965.11-），男，安徽合肥人，博士，主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師，主要從事乳腺癌與肺癌相關(guān)研究